解構 GCAR1：這款「首創」CAR-T 療法如何突破固體腫瘤的治療困境？

GCAR1 如何透過鎖定 GPNMB 蛋白攻擊固體腫瘤

GCAR1 的標靶是 GPNMB（非轉移性黑色素瘤醣蛋白 B）表面蛋白，這是一種由 MiTF 轉錄因子家族調控的第一型跨膜醣蛋白 。此療法會從患者體內取出 T 細胞，利用慢病毒載體進行基因改造，使其表現出一種 CAR，其中包含一個源自 GPNMB 特異性單株抗體的全人源單鏈可變區（scFv）結合域 。

GPNMB 在多種固體腫瘤上都有高度表現，包括：

• 肺泡狀軟部肉瘤（ASPS）
• 其他 MiT/TFE 融合基因驅動的癌症
• 部分腎細胞癌（RCC）
• 三陰性乳癌（TNBC）
• 未分化多形性肉瘤（UPS）
• 多形性神經膠母細胞瘤（GBM）

這樣的表現模式，使 GPNMB 成為一個經過臨床驗證、安全性無虞的免疫療法標靶 。

肺泡狀軟部肉瘤（ASPS）的初步臨床結果

GCAR1 首次人體試驗已於 2023 年完成 。截至目前，已有兩名患者在卡加利亞瑟·J·E·兒童綜合癌症中心（Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre）接受治療 。儘管數據非常初步，但結果令人矚目：

• 一名患者的生命延長了 18 個月，最終仍因癌症病逝 。
• 第二名患者則經歷了 顯著的腫瘤縮小，且持續對治療有反應 。
• 研究人員表示，GCAR1 是同類療法中最先展現出治療 ASPS 強大潛力的藥物 。

重要提醒： 這些結果僅來自極少數患者（n=2），且是由新聞報導而非同儕審查的學術論文發布。嚴謹的第一期臨床數據尚未在醫學期刊上發表。

正在進行的第一期/第二期試驗中測試的其他癌症

目前正在進行的一項第一期研究（NCT07297667，預計 2026 年 3 月開始）正在招募患有復發性或頑固性、且表現 GPNMB 的固體腫瘤患者，具體針對以下癌症 ：

• 肺泡狀軟部肉瘤（ASPS）——主要適應症
• 腎細胞癌（排除亮細胞亞型）
• 三陰性乳癌（TNBC）

另一項針對復發性 ASPS 的獨立試驗（NCT06813417）也已啟動 。

為什麼固體腫瘤對 CAR-T 療法始終是一大挑戰

CAR-T 療法在血癌治療上大獲成功，但固體腫瘤卻帶來了多重重大障礙 ：

• 免疫抑制的腫瘤微環境（TME）： 固體腫瘤會營造一個對 CAR-T 細胞功能極為不利的環境，透過調節性 T 細胞、骨髓來源抑制細胞和抑制性細胞激素，抑制 CAR-T 的活性 。學術文獻指出，TME 是影響 CAR-T 細胞療效的最大挑戰之一，因為它阻礙 T 細胞的運輸、影響其代謝功能，並造成免疫抑制，最終導致 T 細胞耗竭 。
• T 細胞難以浸潤： CAR-T 細胞很難遷移並穿透緻密的固體腫瘤組織 。腫瘤基質由增生性結締組織和異常的血管系統構成，形成了一道物理屏障，嚴重限制了 CAR-T 細胞的進入 。
• 抗原異質性與逃逸： 固體腫瘤的抗原表現經常不一致，使得不表現目標抗原的癌細胞得以逃脫，進而導致復發 。即使在治療初期存在目標抗原，腫瘤細胞也可能在治療的選擇壓力下，下調或完全失去該抗原的表現 。
• 缺乏真正的腫瘤特異性抗原： 許多標靶也會表現在正常組織上，增加了「在目標上、但不在腫瘤上」（on-target, off-tumor）的毒性風險 。不同於 B 細胞惡性腫瘤中 CD19 近乎完美的腫瘤特異性，大多數固體腫瘤的抗原都是腫瘤相關抗原（TAA），也會在健康組織中以較低濃度表現 。
• 物理屏障： 增生性結締組織、異常血管新生、缺氧以及營養供應改變，都阻礙了 CAR-T 細胞的進入與持久性 。學術資料描述，緻密的細胞外基質與癌症相關纖維母細胞（CAFs）會分泌膠原蛋白與玻尿酸，形成剛硬的基質網絡，阻擋 CAR-T 細胞進入腫瘤核心 。

GCAR1 鎖定 GPNMB 的策略，正是為了解決抗原特異性的挑戰，專注於一個在多種固體腫瘤中高度表現、且安全性已被充分驗證的蛋白質。初步結果顯示，它至少在一部分患者中克服了部分障礙。然而，這些發現仍需更大規模、經過同儕審查的研究來證實。