BACH2–NRF2 路徑，為胎兒血紅素研究帶來新方向

胎兒血紅素（HbF）是出生後通常會逐漸被成人型血紅素取代的一種血紅素。來自波士頓兒童醫院、Dana-Farber 癌症研究所與 Broad 研究所的研究人員，提出一條由 BACH2 和 NRF2 參與的調控路徑，可能影響 HbF 的生成。這項發現為鐮刀型紅血球疾病與 β 地中海型貧血研究帶來候選新靶點，但並未證明相關療法對患者安全或有效。49

從遺傳差異找到 BACH2

研究團隊先檢視 28,279 人的資料，尋找與 HbF 含量相關的遺傳差異。這項跨族群全基因組關聯分析，在 12 個基因組區域找到 91 個彼此獨立的關聯訊號，並進一步將 BACH2 列為可能的調控因子。

其中一個與較高 HbF 相關的變異，與較低的 BACH2 表現量有關。研究人員因此提出一個可檢驗的假設：如果 BACH2 平時會抑制 HbF，那麼降低它的活性，或許能讓 HbF 增加。後續的基因功能干預實驗支持 BACH2 確實參與這項調控，而不只是與 HbF 在遺傳資料中有所關聯。

BACH2 與 NRF2 可能如何合作

研究提出的模型是，BACH2 像一道「煞車」，限制負責製造 HbF 的 γ-珠蛋白基因活化。當 BACH2 減少時，NRF2 在相關染色質區域的結合增加，可能因此促進這些基因啟動。

這個機制提供了一種解釋：某些遺傳變異如何透過影響 BACH2，進而改變 HbF 水平。現有資料支持這項遺傳關聯與提出的分子機制，但不足以據此斷言這條路徑已在人類患者身上驗證為治療方式。

為什麼 HbF 值得研究？

HbF 被描述為不會造成鐮刀化的健康血紅素。對鐮刀型紅血球疾病與 β 地中海型貧血而言，提高 HbF 是一項重要的治療研究方向，因為這些疾病與成人型血紅素相關基因的突變有關。34

目前已有以 BCL11A 路徑重新啟動 HbF 的基因療法；Casgevy 即是以這條路徑為目標的療法之一。BACH2–NRF2 則被認為獨立於 BCL11A，提供另一條值得探索的調控路徑。49

這不代表兩條路徑合併使用就一定更有效，也不代表抑制 BACH2 已證實安全。研究仍須釐清這種調控方式對血液幹細胞功能的影響，以及能否穩定、持續地提高 HbF。89

距離治療還有多遠？

在 BACH2–NRF2 路徑能否成為治療策略獲得評估之前，還需要更多研究確認效果是否可靠且持久、改變路徑會如何影響血液幹細胞，以及整體安全性如何。現階段的結果顯示的是生物學上的潛力，而不是臨床建議，也不是患者已能受益的證據。8