Novartis與BMS為何暫停多項自體免疫CAR-T試驗？

Novartis與Bristol Myers Squibb（BMS）暫停部分自體免疫疾病CAR-T試驗，反映的是一個嚴重、但目前仍未完全釐清的免疫毒性訊號。這並不等於已證實「快速製造」是元兇。

Novartis在rapcabtagene autoleucel（rap-cel，又稱YTB323）的自體免疫開發計畫中發現三宗免疫效應細胞相關噬血細胞症候群（immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome，IEC-HS），因此暫停相關疾病領域的開發與招募；其腫瘤試驗則未納入這次暫停。 BMS則在例行安全監測中發現新的短暫、可逆炎症反應，於檢視完整數據期間自願暫停zola-cel的新受試者招募；這項決定也發生在先前已報告一宗IEC-HS個案的背景下。

IEC-HS到底是什麼？

IEC-HS可視為細胞治療後出現的延遲性、失控性高發炎反應，與巨噬細胞活化及噬血細胞性淋巴組織細胞增生症（HLH）相關。臨床上可能出現持續高燒、鐵蛋白大幅升高、血球減少、肝功能異常、凝血障礙，嚴重時甚至導致多器官衰竭。

因此，IEC-HS被視為可能致命的併發症。不過，現階段兩家公司公開的自體免疫CAR-T樣本數仍小，外界沒有足夠資料計算可靠的死亡率百分比。重點在於這種毒性的潛在嚴重程度，而不是把「可能致命」解讀成已有確定的死亡率或已證實兩項計畫造成死亡。

Novartis：三宗個案觸發rap-cel自體免疫計畫暫停

Novartis表示，三宗IEC-HS個案分布於其廣泛的風濕免疫與神經免疫開發計畫，涉及紅斑性狼瘡、全身性硬皮症、重症肌無力、多發性硬化症等疾病。暫停範圍針對自體免疫適應症，腫瘤研究並未受到同樣的全面叫停。

公司目前需要逐一檢視個案，並整合分析整體安全性、藥物動力學及CAR-T細胞擴增數據，以找出可能的風險因子與降低風險的方法。至於何時恢復招募，以及恢復後是否會調整劑量、監測流程或治療方案，公開資訊尚未提供確定日期或具體條件。

BMS：新炎症事件是否與IEC-HS屬同一光譜，仍待釐清

BMS對zola-cel新發現的事件描述為炎症性、短暫且可逆，並表示暫停新招募是為了完整檢視資料。由於計畫先前已有一宗IEC-HS個案，監管與臨床團隊必須判斷：這些新事件究竟是同一種生物學反應光譜的較輕表現，還是另一種可以管理的炎症現象。

目前公開資料尚未證明兩者具有因果關係，也沒有公布BMS何時恢復招募或會採取哪些具體修訂措施。換言之，這次暫停首先是安全評估與風險釐清，而非已經完成的機制判定。

快速製造平台會不會讓細胞擴增過猛？

這是一個合理的機制假說，但仍不是結論。

Novartis的T-Charge平台旨在縮短CAR-T細胞的體外培養時間，保留較少分化、較少耗竭的T細胞。4 BMS的NEX-T平台也有類似方向，目標是加快製造並取得更具活性、增殖能力更強的細胞產品。

這類細胞在回輸後可能更快、更多地擴增。較高的擴增與持續存在，有機會帶來更強的B細胞清除效果及療效；但從機制上看，也可能放大由細胞激素驅動的炎症反應。問題在於，目前沒有任何一家公司公開證明T-Charge或NEX-T直接造成IEC-HS個案。因此，製造速度與細胞狀態是正在調查的可能風險因子，而不是已獲證實的原因。

與競爭對手相比，安全性如何？

Cabaletta Bio的rese-cel在其公開的自體免疫臨床經驗中，多數患者未出現細胞因子釋放症候群（CRS），或只出現低級別CRS；免疫效應細胞相關神經毒性症候群（ICANS）也很少，相關數據支持門診給藥的可能性。在一個早期、未使用預處理的隊列中，公司報告沒有劑量限制性毒性或ICANS，只有一宗短暫的1級CRS。5911

Miltenyi Biomedicine的zorpo-cel則有已發表的CASTLE籃式試驗數據支持。該研究整體安全性被描述為可接受，第一階段出現一宗劑量限制性毒性；研究期間沒有出現3級或4級CRS。2

截至目前，這些公開數據沒有顯示類似Novartis或BMS的廣泛IEC-HS招募暫停。這是相對令人鼓舞的訊號，但不能直接推論rese-cel或zorpo-cel具備經頭對頭比較證實的安全優勢。不同研究的患者病情、劑量、淋巴清除方案、製造流程及追蹤時間均可能不同，而罕見毒性往往要在更大規模暴露後才會浮現。25

Cellares合作終止：與zola-cel臨床安全問題是兩回事

BMS終止與Cellares的合作，並不是因為zola-cel臨床試驗中的炎症事件。這項最高達3.8億美元的協議原本是為了在美國、歐盟及日本擴大已獲批准的CAR-T療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）製造能力。

BMS後來認定，Cellares的自動化Cell Shuttle製造平台無法滿足Breyanzi商業化生產的要求。這是製造平台與大規模量產之間的適配問題，而非已公布涉及Breyanzi患者安全性的發現。

真正的關鍵：能否在擴大規模後維持可預測的安全性

自體免疫CAR-T的吸引力，在於一次性細胞治療可能深度重置B細胞免疫系統，為難治疾病患者帶來長期緩解；但這種治療也可能引發延遲性、全身性的免疫反應。Novartis與BMS的暫停，將迫使業界更仔細拆解細胞擴增速度、持續時間、劑量與炎症毒性之間的關係。

在完整安全數據公布前，最穩妥的解讀是：兩項計畫都遇到需要優先處理的免疫安全訊號，但其發生率、致病機制、死亡風險及能否透過方案調整降低，仍有待公司後續分析與更長期的臨床追蹤。