兩項基因編輯大幅提升CAR-T細胞對抗實體腫瘤的效力

CAR-T細胞療法徹底改變了血癌的治療格局，但實體腫瘤始終是一項艱鉅的挑戰。腫瘤微環境會主動抑制免疫細胞，阻止它們浸潤並摧毀癌組織。現在，來自Gladstone研究所和加州大學舊金山分校（UCSF）的科學家發現了一對基因編輯，能夠克服這些障礙，使CAR-T細胞在臨床前模型中對抗實體腫瘤的效果顯著提升 。

這項發現得益於首次在活體動物體內人類T細胞中進行的全基因組CRISPR篩選。這項由劉齊（Qi Liu）、Julia Carnevale 和 Alex Marson 領導的研究，已於2026年發表在《自然》（Nature）期刊上 。

兩項基因編輯：P2RY8 與 GNAS

該篩選識別出兩個基因，其敲除（功能喪失）能顯著增強CAR-T細胞對抗實體腫瘤的表現：P2RY8 和 GNAS。每個基因透過不同的機制發揮作用，而將兩者結合則能產生強大的協同效應 。

敲除 P2RY8：解鎖腫瘤浸潤能力

腫瘤會產生一種分子，該分子會激活T細胞上的P2RY8受體，如同一個煞車，從物理上阻止T細胞進入腫瘤。刪除P2RY8等於移除了這個煞車，導致T細胞大量湧入實體腫瘤，數量遠超從前 。P2RY8基因編碼一種G蛋白偶聯受體（GPCR），該受體一旦被激活，便會透過Gα13傳送信號，限制T細胞的遷移。透過破壞這條訊號路徑，研究人員使T細胞能夠在腫瘤內累積到標準CAR-T細胞無法達到的水平 。

敲除 GNAS：維持抗癌活性

一旦進入腫瘤內部，T細胞會面臨充滿抑制信號的惡劣微環境。GNAS（編碼Gαs蛋白）充當一個中央信號中樞，處理來自腫瘤微環境的多種抑制信號。刪除GNAS使T細胞在很大程度上對這些信號不再敏感，使它們能夠維持高水平干擾素-γ（IFN-γ）的產生，這是一種關鍵的抗腫瘤效應分子 。這使得T細胞能夠抵抗通常在實體腫瘤內削弱免疫功能的免疫抑制條件。

協同組合：浸潤與活性兼具

同時移除P2RY8和GNAS能產生協同效應：T細胞既能以更大數量進入腫瘤，又能在進入後保持高度活性。在一個肺癌小鼠模型中，即使使用極低劑量的CAR-T細胞，接受雙重編輯CAR-T細胞治療的小鼠中，有三分之二在實驗結束時體內已無腫瘤，而接受對照編輯CAR-T細胞的小鼠則無一例清除腫瘤 。