遺傳基因如何左右癌症風險？《自然》重磅研究揭開謎底

• 研究團隊培育了四種遺傳背景截然不同的小鼠品系，這些品系之間的基因多樣性，堪比人類族群中的遺傳差異 。
• 在完全相同的控制環境下，每一隻小鼠都在出生後第 15 天接受了單一相同劑量的肝臟致癌物「二乙基亞硝胺」（diethylnitrosamine, DEN）。DEN 是一種存在於菸草煙霧和某些加工食品中的化學物質，會對肝細胞造成 DNA 損傷 。
• 研究團隊隨後對近 600 個腫瘤進行了全基因組測序，並成功重建了每個腫瘤從最初的致癌突變開始的演化過程 。

核心生物學發現： 在所有小鼠品系中，腫瘤幾乎都透過獲得一個驅動突變來活化同一條 MAPK 訊息傳導路徑。然而，關鍵在於，根據小鼠遺傳背景的不同，這個驅動突變會以不同方式改變其他與癌症相關的訊息傳導路徑的活性，並且在某些遺傳背景的小鼠中，會顯著傾向於發生全基因組複製（即整個染色體組套數量加倍），而其他背景的小鼠則不會 。

領導研究的 Odom 教授表示：「癌症的發生並非完全出於偶然。雖然腫瘤最終往往達到相同的生物學終點，但通往那個終點的路徑，是由個體的遺傳背景所決定的。」

遺傳基因如何影響 DNA 損傷與癌症風險

這項研究建立在一個完善的生物學框架之上：當 DNA 累積的突變導致細胞開始不受控制地生長時，癌症便會發生 。環境暴露（如香菸或陽光）會影響 DNA 損傷的發生程度，而遺傳得到的基因變異則會改變突變累積的數量以及細胞對此的反應 。

• 遺傳性癌症易感基因：包括腫瘤抑制基因、致癌基因以及編碼 DNA 修復蛋白的基因，已知若這些基因發生突變，會使個體罹患特定癌症的風險顯著升高 。
• 然而，大多數的癌症風險並非來自這些罕見的高外顯率突變。更常見的情況是，分佈在基因組各處的常見基因變異共同構成了一個易感性的光譜 。同一群暴露於相同致癌物的人，其癌症發生率的差異，可歸因於個體間遺傳組成的差異 。
• 即使是那些帶有遺傳性癌症易感基因突變的個體，其實際罹癌風險也會受到其他遺傳和環境因子的修飾 。

為何多數吸菸者不會得肺癌（而部分非吸菸者會）

這項研究直接切入這個長久以來的醫學謎題。研究人員明確指出：「並非每個暴露於相同環境風險因子的人都會罹患癌症。多數吸菸者不會得肺癌——而部分非吸菸者卻會得肺癌。其原因幾乎可以肯定與我們遺傳得到的基因組成有關。」

• 先前的人類世代研究難以證明這種因果關係，因為每個人的生活型態、環境和暴露歷史都各不相同，幾乎不可能將遺傳效應與環境混淆變因完全分離 。
• 透過在小鼠身上嚴格控制環境變數，這項研究提供了直接的因果證據，證明僅僅是遺傳背景——完全獨立於暴露量的差異——就決定了腫瘤的易感性、會產生何種類型的突變，以及腫瘤會沿著哪條路徑進展 。

對癌症篩檢與個人化治療的啟示

研究人員表示，這項發現對「癌症篩檢和精準醫學具有重要意義」。

• 風險分層與篩檢： 未來的癌症預防和篩檢策略，可能需要更仔細地考量遺傳基因因素以及族群的遺傳多樣性 。對於那些具有「高易感性」遺傳背景的個體，或許應建議他們更早或更頻繁地接受篩檢。
• 個人化治療： 這項研究提示，患者對DNA損傷性癌症治療（如化療、放療）的反應，可能會因其背景基因組而產生顯著差異 。如果遺傳背景同時影響了突變過程和驅動腫瘤的訊息傳導路徑，那麼相同的藥物在不同遺傳背景的患者體內，效果可能大不相同。
• 族群多樣性： 相當於人類族群多樣性的遺傳變異，竟能導致截然不同的腫瘤發展結果，這項發現凸顯了癌症研究和臨床試驗納入更多元族群的迫切必要性 。

該研究的第一作者 Sarah Aitken 博士總結道：「如果遺傳背景同時影響了癌症的風險以及腫瘤的演化路徑，那麼我們就必須仔細思考，對於不同遺傳背景的人，我們該如何進行癌症篩檢，以及該如何治療他們的癌症。」