阿茲海默症破壞腦細胞DNA的3D摺疊結構，卡內基美隆大學研究發現「區室混雜」現象

一項2025年7月發表於《科學》期刊（DOI: 10.1126/science.adz1652）的研究，由卡內基美隆大學、匹茲堡大學與華盛頓大學的研究人員共同完成。該研究揭示，阿茲海默症會從根本上破壞腦細胞內部DNA的三維摺疊方式。研究團隊將這種紊亂命名為 「區室混雜」（increased compartment mingling），它與基因活性下降有關，並可能為尋找新的治療靶點提供方向 。

研究發現：3D基因組摺疊出錯

人類基因組並非隨意纏繞的DNA線團。在細胞核內，染色體會摺疊成特定的三維鄰域。大片活躍的DNA通常與不活躍的DNA被分隔在不同的「區室」中，這樣的結構確保了正確的基因在正確的細胞中被啟動。

透過繪製阿茲海默症患者腦部單一細胞的DNA 3D摺疊圖譜，研究人員發現這種組織結構瓦解了。與健康個體的細胞相比，患者細胞中活躍與不活躍的基因組區室變得界限模糊，彼此混雜的程度更高 。

主要發現：

• 多種腦細胞類型中，短距離DNA接觸減少，長距離接觸增加。
• 混雜程度越高，基因表現越低，特別是在神經元及突觸相關的基因程式上。
• 這種重組與基因及其調控元件之間的聯繫減弱有關 。

模式：「區室混雜」

研究團隊創造了**「區室混雜」（increased compartment mingling）**一詞來描述觀察到的紊亂現象。這種模式——特徵為活躍與不活躍基因組鄰域的混合——在阿茲海默症腦部的多種細胞類型中皆可觀察到，且混雜的程度與基因表現缺失的嚴重程度相關 。

關鍵技術：GAGE-seq

為了以單細胞解析度觀察此現象，研究人員使用了名為 GAGE-seq（Genome Architecture and Gene Expression sequencing，基因組結構與基因表現定序）的新技術。這種單細胞方法能在同一個細胞中同時測量兩項指標：

1. 基因表現（轉錄組）——哪些基因被打開。
2. 3D基因組接觸（染色質構象）——DNA在空間中如何摺疊。

研究團隊也將這些測量結果與完整腦組織的空間轉錄組圖譜進行整合，從而能觀察這些變化發生在大腦的哪個區域 。