阿茲海默症破壞腦細胞DNA的3D摺疊結構，卡內基美隆大學研究發現「區室混雜」現象

模式：「區室混雜」

研究團隊創造了**「區室混雜」（increased compartment mingling）**一詞來描述觀察到的紊亂現象。這種模式——特徵為活躍與不活躍基因組鄰域的混合——在阿茲海默症腦部的多種細胞類型中皆可觀察到，且混雜的程度與基因表現缺失的嚴重程度相關 。

關鍵技術：GAGE-seq

為了以單細胞解析度觀察此現象，研究人員使用了名為 GAGE-seq（Genome Architecture and Gene Expression sequencing，基因組結構與基因表現定序）的新技術。這種單細胞方法能在同一個細胞中同時測量兩項指標：

1. 基因表現（轉錄組）——哪些基因被打開。
2. 3D基因組接觸（染色質構象）——DNA在空間中如何摺疊。

研究團隊也將這些測量結果與完整腦組織的空間轉錄組圖譜進行整合，從而能觀察這些變化發生在大腦的哪個區域 。

AI工具：Hicformer

除了實驗上的發現，研究人員還建立了一個運算工具，用以探索基因組結構變化如何改變基因調控。他們開發了 Hicformer，這是一個深度學習AI模型，能夠分析：

• DNA序列
• 整體基因組摺疊特徵
• 局部的3D接觸圖譜

Hicformer 可以根據這些輸入預測特定細胞的基因活性。研究人員將其描述為一個運算測試平台，用於理解3D基因組變化如何可能導致阿茲海默症中的基因調控失常 。

重要性

這項研究提供了第一個單細胞層次的視角，讓我們看到阿茲海默症如何重塑腦細胞內基因組的物理結構。由於DNA的3D摺疊直接控制哪些基因會表現，「區室混雜」的發現為理解此疾病提供了一個新的分子視角。這些發現可望作為一張路線圖，指引未來尋找能夠恢復受影響神經元中正常基因組結構與基因表現的治療靶點 。