如何透過GPNMB蛋白鎖定實體腫瘤

GCAR1鎖定的是GPNMB（非轉移性黑色素瘤蛋白B）表面蛋白，這是一種由MiTF轉錄因子家族調控的I型跨膜糖蛋白。治療方法是從患者體內取出自體T細胞，在實驗室中以慢病毒載體進行基因改造，使其表現出能精準辨識GPNMB的嵌合抗原受體。

GPNMB在肺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）以及其他MiT/TFE融合驅動的癌症中高度且均勻地表現，同時也存在於部分腎細胞癌（RCC）、三陰性乳癌（TNBC）、未分化多形性肉瘤（UPS）及膠質母細胞瘤（GBM）中。這使得GPNMB成為一個經過臨床驗證、安全性高的免疫治療標靶。

早期臨床結果：聚焦肺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）

• 首次人體試驗已於2023年完成。
• 目前在卡加利Arthur J.E. Child綜合癌症中心進行的臨床試驗中，已有兩名患者接受治療。
• 第一名患者的生命因此延長了18個月，最終仍不敵病魔。
• 第二名患者則出現顯著的腫瘤縮小，且治療反應持續中。
• 研究人員指出，GCAR1是首個在治療ASPS上展現強大潛力的同類型療法。

重要提醒： 上述結果僅來自極少數患者（n=2），且是透過新聞報導揭露，尚未經同儕審查的醫學期刊發表。嚴謹的第一期臨床數據仍需等待正式發表。

正在進行中的第一期/第二期臨床試驗

目前一項名為NCT07297667的第一期研究（預計2026年3月啟動），正在招募患有復發性或頑固性、且表現GPNMB的實體腫瘤患者，主要針對以下癌種：

• 肺泡狀軟組織肉瘤（ASPS） – 主要適應症
• 腎細胞癌（排除亮細胞亞型）
• 三陰性乳癌（TNBC）

此外，還有一項專門針對復發性ASPS的獨立試驗（NCT06813417）正在進行。

為何CAR-T治療實體腫瘤困難重重？

CAR-T療法在血癌（如白血病、淋巴瘤）治療上已取得巨大成功，但應用於實體腫瘤時卻面臨多重挑戰：

• 免疫抑制腫瘤微環境（TME）： 實體腫瘤會營造一個 hostile 環境，透過調節性T細胞、骨髓來源抑制細胞及抑制性細胞因子，抑制CAR-T細胞的功能。
• 浸潤與遷移困難： CAR-T細胞難以穿越並滲入實體腫瘤緻密的組織。
• 抗原異質性與脫落： 實體腫瘤的抗原表現不均勻，導致不表現目標抗原的癌細胞可以逃脫攻擊，進而復發。
• 缺乏真正的腫瘤特異性抗原： 許多標靶也存在於正常組織，增加「在目標外、在腫瘤外」的毒性風險。
• 物理屏障： 實體腫瘤的基質纖維化、異常血管新生、缺氧及營養代謝異常，都阻礙了CAR-T細胞的進入與存活。

GCAR1透過精準鎖定GPNMB，試圖克服抗原特異性的挑戰，其早期的正面結果顯示，至少在部分患者中，它已經克服了部分上述障礙。

如何透過GPNMB蛋白鎖定實體腫瘤

GCAR1鎖定的是GPNMB（非轉移性黑色素瘤蛋白B）表面蛋白，這是一種由MiTF轉錄因子家族調控的I型跨膜糖蛋白。治療方法是從患者體內取出自體T細胞，在實驗室中以慢病毒載體進行基因改造，使其表現出能精準辨識GPNMB的嵌合抗原受體。

GPNMB在肺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）以及其他MiT/TFE融合驅動的癌症中高度且均勻地表現，同時也存在於部分腎細胞癌（RCC）、三陰性乳癌（TNBC）、未分化多形性肉瘤（UPS）及膠質母細胞瘤（GBM）中。這使得GPNMB成為一個經過臨床驗證、安全性高的免疫治療標靶。

早期臨床結果：聚焦肺泡狀軟組織肉瘤（ASPS）

• 首次人體試驗已於2023年完成。
• 目前在卡加利Arthur J.E. Child綜合癌症中心進行的臨床試驗中，已有兩名患者接受治療。
• 第一名患者的生命因此延長了18個月，最終仍不敵病魔。
• 第二名患者則出現顯著的腫瘤縮小，且治療反應持續中。
• 研究人員指出，GCAR1是首個在治療ASPS上展現強大潛力的同類型療法。

重要提醒： 上述結果僅來自極少數患者（n=2），且是透過新聞報導揭露，尚未經同儕審查的醫學期刊發表。嚴謹的第一期臨床數據仍需等待正式發表。

正在進行中的第一期/第二期臨床試驗

目前一項名為NCT07297667的第一期研究（預計2026年3月啟動），正在招募患有復發性或頑固性、且表現GPNMB的實體腫瘤患者，主要針對以下癌種：

• 肺泡狀軟組織肉瘤（ASPS） – 主要適應症
• 腎細胞癌（排除亮細胞亞型）
• 三陰性乳癌（TNBC）

此外，還有一項專門針對復發性ASPS的獨立試驗（NCT06813417）正在進行。

為何CAR-T治療實體腫瘤困難重重？

CAR-T療法在血癌（如白血病、淋巴瘤）治療上已取得巨大成功，但應用於實體腫瘤時卻面臨多重挑戰：

• 免疫抑制腫瘤微環境（TME）： 實體腫瘤會營造一個 hostile 環境，透過調節性T細胞、骨髓來源抑制細胞及抑制性細胞因子，抑制CAR-T細胞的功能。
• 浸潤與遷移困難： CAR-T細胞難以穿越並滲入實體腫瘤緻密的組織。
• 抗原異質性與脫落： 實體腫瘤的抗原表現不均勻，導致不表現目標抗原的癌細胞可以逃脫攻擊，進而復發。
• 缺乏真正的腫瘤特異性抗原： 許多標靶也存在於正常組織，增加「在目標外、在腫瘤外」的毒性風險。
• 物理屏障： 實體腫瘤的基質纖維化、異常血管新生、缺氧及營養代謝異常，都阻礙了CAR-T細胞的進入與存活。

GCAR1透過精準鎖定GPNMB，試圖克服抗原特異性的挑戰，其早期的正面結果顯示，至少在部分患者中，它已經克服了部分上述障礙。