新發現腦細胞死亡機制「核凋亡」：阿茲海默症與額顳葉失智症的關鍵突破口

「核凋亡」一詞源自希臘文 karyon（細胞核）與 ptosis（墜落、凋亡），反映了其起源於細胞核的特性 。

阿茲海默症患者額葉皮質中出現核凋亡標記的細胞比例

研究團隊運用計算性單細胞分析，分析了來自28位患者的3,000多個腦細胞，結果發現：阿茲海默症患者額葉皮質中35%的神經元呈現活躍的核凋亡標記，而健康年長對照組中僅有15% 。核凋亡陽性細胞在病變腦中的比例翻倍以上，顯示此機制在阿茲海默症典型的神經元損失中扮演了重要角色。

分子路徑與極具潛力的治療標靶

研究團隊完整繪製了導致核凋亡的分子連鎖反應，並找出一個可作為未來藥物標靶的特定蛋白質交互作用 ：

1. 觸發因子：此路徑始於神經元內的有毒胞內蛋白質聚集體（protein aggregates）不斷累積，進而觸發核膜的不穩定 。
2. 關鍵分子交叉點：酶 p38 MAP激酶與核結構蛋白 LaminB1產生交互作用；這種相互作用是定義核凋亡的「細胞核崩解」所必需的 。
3. 實驗驗證：在培養的大鼠神經元中，透過引入能阻斷p38與LaminB1交互作用的特定化合物，研究人員成功減少了核凋亡標記，並防止了細胞核的崩解 。

因此，p38–LaminB1交互作用被視為一個有望減緩或預防失智症神經元損失的治療標靶 。主導此研究的Manolis Fanto博士與Rebecca Casterton博士表示，這項研究是「在國王學院歷時十年的研究旅程的巔峰之作」 。

阿茲海默症研究英國（Alzheimer's Research UK）的看法

共同資助這項研究的阿茲海默症研究英國（Alzheimer's Research UK）資深研究經理Sara Rodrigues博士表示：「『核凋亡』的發現，是尋找能夠阻止或減緩細胞損失的治療標靶的關鍵一步。這可能有助於為針對疾病根本原因療法爭取更長的治療時間窗，使我們更接近於治癒失智症的目標」 。該慈善機構也指出，這項發現「能幫助研究人員找出新的治療標靶，並讓我們更接近有效的療法」 。

對未來治療的意義

核凋亡的發現，為理解阿茲海默症與額顳葉失智症中神經元死亡的過程，提供了一個全新的架構。由於p38–LaminB1交互作用是一個可成藥（druggable）的標靶，製藥公司未來有可能開發出小分子抑制劑來阻斷此交互作用，從而保護神經元、減緩疾病進程。然而，這項研究仍處於早期階段——阻斷實驗是在培養的大鼠神經元中進行的，要將這些發現轉化為安全且有效的人類療法，仍有大量工作有待完成 。