突破傳統「燈下找鑰匙」困境：基因網路圖譜發現641個未知思覺失調症風險基因

數十年來，思覺失調症的遺傳學研究就像只在一盞路燈下找鑰匙——科學家們僅在已知DNA標記的附近搜尋風險基因。2026年6月22日發表於《自然．遺傳學》的一項開創性研究，徹底打破了這個限制，透過繪製基因如何在長距離基因組區段之間溝通，發現了641個此前未被辨識的思覺失調症相關基因。

基因網路新策略如何運作

一個由Lieber大腦發育研究所主導、與義大利巴里大學及全球超過60間精神科醫院合作的聯盟，開發出一種全新的計算方法，跳脫只看單一基因的傳統，轉而繪製基因網路如何在腦內溝通。傳統的全基因組關聯研究（GWAS）只能檢驗已知基因附近極短範圍內的遺傳變異。新方法則利用長程共表達網路分析，捕捉遠距離基因元件之間的調控關係——就像社群網路能聯繫起不住隔壁的人們一樣。

這次分析的規模極其龐大：團隊分析了超過102,000人的遺傳數據，以及來自數百名捐贈者、涵蓋六個不同腦區的腦組織樣本。透過建立各腦區基因共表達的網路圖譜，這個方法能捕捉到標準方法完全遺漏的訊號。

為什麼標準方法遺漏了這些基因

研究人員將過去的做法形容為「在路燈下找鑰匙」。一個基因大部分的調控影響力，來自染色體上距離遙遠的長程變異。標準的GWAS工具只掃描已知基因的緊鄰區域，完全忽略了這些遙遠但至關重要的調控連結。

新方法能捕捉這些長程調控關係，因而偵測到標準分析中看不見的641個新候選基因。

這項發現如何建立在過去的遺傳研究之上

要理解這項發現的重要性，可以先回顧這個領域的演進：

GWAS時代（2000年代至2020年代）： 精神科基因組學聯盟等大型組織，辨識出108個與思覺失調症相關的基因座，並確認它是一種高度多基因的疾病，涉及許多效應微小的常見變異以及罕見的拷貝數變異。這些發現是關鍵的第一步，但它們產生的只是統計訊號，而非因果基因或基因如何協同作用的解釋。

早期網路方法（2010年代至2024年）： 過往研究曾使用共表達網路與蛋白質交互作用網路來尋找與思覺失調症相關的基因模組。Lieber研究所本身也曾指出，風險基因需要與大約20個其他基因合作才會致病，並發現鄰近基因會透過「有罪推定」效應帶來自身的附加風險。但這些早期嘗試大多限於短距離的基因組交互作用。

新突破： 透過在多個腦區建模長程共表達網路，新方法將統計上的GWAS「熱點」轉化為協同基因程式的功能圖。這不僅發現了641個新候選基因，更明確指出具體的生物學路徑：麩胺酸訊號傳遞、突觸溝通、免疫反應與大腦發育。

對精準精神醫學的意義

這些發現果斷地將該領域推向基於網路的精準醫療。研究結果顯示，不應再將思覺失調症視為由少數基因引起的單一疾病；相反的，不同患者可能在不同基因網路子程式中出現紊亂。治療方法最終將能根據個人特定的網路輪廓來量身打造。

Lieber研究所執行長Daniel Weinberger博士表示：「了解這些協同作用的遺傳程式，讓我們更接近於精準精神醫學，也就是能根據個人特定的生物學特徵來調整治療方案。」

研究所辨識出的路徑——特別是麩胺酸訊號與突觸功能——也指出了開發新藥的具體分子標靶。這與該領域的其他平行進展相呼應，包括從較弱的統計訊號中辨識風險基因的新技術，以及發現像ZNF136和STAG1這類罕見基因突變如何驅動思覺失調症風險。

下一步發展

這種基於網路的方法是精神科遺傳學更廣泛轉型的一部分。與此同時，研究人員也正利用3D染色質圖譜，來理解遠端調控元件如何透過物理方式形成環路，以控制基因表現；以及整合轉錄組學、神經影像學與臨床數據的多體學整合分析。Lieber研究所的突破提供了一張路線圖：將一份遺傳風險因子清單，轉化為疾病的機能電路圖——最終，轉化為針對每位患者的個人化治療方案。