從程式碼到新藥：深入 Wyss 研究所用 AI 打造對抗超級細菌 N. gonorrhoeae 的第一線

多重抗藥性淋病雙球菌（Neisseria gonorrhoeae）的威脅與日俱增，逼得研究人員不得不放棄傳統牛步的藥物開發模式，轉而向人工智慧求援。在哈佛大學的 Wyss 生物啟發工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering），一場由核心教授 Jim Collins 領軍的寧靜革命正在發生：他們與麻省理工學院（MIT）及布羅德研究所（Broad Institute）的夥伴合作，不僅用 AI 來加速篩選既有化合物庫，更進一步訓練生成式 AI 憑空設計出前所未有的全新抗生素 [8, 9, 52]。

生成式 AI 如何發明抗生素來對付超級淋病

Collins 實驗室團隊在頂尖期刊《細胞》（Cell）上發表的研究，描述了一套生成式 AI 的雙軌策略，專為打擊抗藥性淋病雙球菌與金黃色葡萄球菌（MRSA）而生 [7, 8]。團隊先利用圖神經網路（graph neural networks）在電腦中系統性評估超過 1 億種化學片段，預測分別對兩種病原菌具有選擇性抗菌活性的核心化學骨架 。接著，他們部署變分自編碼器（variational autoencoders）與遺傳演算法，將這些有潛力的片段擴展為結構更完整、具備類藥物特性的巨大分子 [7, 8]。

整個模型總共設計出超過 3600 萬個候選化合物，研究人員再透過運算濾除毒性過高、無法合成或預測活性不佳的分子 [8, 16]。最終，團隊實際合成出 24 種最被 AI 看好的分子，進入實驗室驗證。當中有 7 個化合物展現抗菌活性，而兩顆領先的候選藥物——目標對抗淋病的 NG1，以及鎖定 MRSA 的 DN1——在實驗室與動物研究中，都對多重抗藥性菌株表現出強大的殺菌效果 [8, 7, 55]。這些分子的結構與現有任何一種抗生素都截然不同，而且似乎透過破壞細菌細胞膜等嶄新機制來發揮作用 。

更關鍵的是，Wyss 與 MIT 團隊的腳步並未停在試管與動物實驗。Collins 透露，他已與 Wyss 研究所的創始主任 Donald Ingber 密切合作，利用該研究所知名的「器官晶片」（organ-on-chip）微流體細胞培養裝置，在仿人體組織的環境中測試這些由 AI 發現的抗生素 。這類平台讓科學家得以在活體人類組織的模擬情境下，觀察藥物的行為。這不僅補足了傳統動物實驗的不足，也讓團隊在化合物進入人體臨床試驗前，就能對其治療潛力有更細緻入微的掌握 。

不只 Wyss：AI 正在全面改寫抗菌藥物發現的遊戲規則

Wyss 與 MIT 的突破並非單兵奇襲，而是反映整個科學社群應對抗藥性危機的思維正在根本性翻轉。AI 的角色早已超脫加速篩藥，現在它被用來設計大自然中不存在的「全新人造分子」、挖掘已滅絕生物的蛋白質體以尋找抗菌胜肽，以及根據基因體資料即時預測細菌的抗藥性模式 [17, 18, 20, 26]。

• 生成式設計：除了 Collins 團隊登在《細胞》的論文，另一波浪潮還包含了其他團隊用大型語言模型（LLM）生成全新抗菌胜肽，有效抑制臨床上的超級細菌 [7, 22]。
• 分子古生物復活：研究人員訓練深度學習模型，從已滅絕生物的蛋白質體中挖掘隱藏的抗生素胜肽，找出人類過去從未見過的分子 。
• 抗藥性預測：獨立的機器學習研究顯示，CatBoost 模型僅憑常規收集的病患資料，就能在預測淋病雙球菌對關鍵抗生素的抗藥性上，達到交叉驗證後高達 0.97 的 AUROC 分數，比先前最佳方法高出 4 到 7 個百分點 。這意味著不久的將來，臨床醫師或許能近乎即時地獲得實驗室等級的抗藥性預報。
• 思維範式轉移：美國國家衛生研究院（NIH）的一篇綜合性回顧指出，AI 不僅是輔助工具，更是抗菌藥物發現的「催化劑」，其核心意義在於解決傳統研發管線太慢、太貴，以致永遠追不上病原菌演化腳步的根本困境 。

要理解 Wyss 研究所在這個板塊位移中的奠基角色，就不能不提 Collins 團隊在 2019 年的另一項戰功：他們運用深度學習發現了「哈利辛（halicin）」。那不僅是幾十年來第一個被發掘的全新抗生素類別，更是人類史上首個透過 AI 平台挖掘出的新穎抗生素 [9, 47]。如今針對淋病的生成式 AI 抗菌研究，正是該研究路線的直接進化——從「用 AI 輔助篩選」，邁入「讓 AI 化身藥物設計師」的時代 [7, 50]。

FDA 接連點頭：兩款口服淋病新藥為 AI 時代提供「現實查核」

當 Wyss 研究所的生成式 AI 候選藥物（如 NG1）還在臨床前階段持續推進時，抗菌藥物開發圈在 2025 年 12 月迎來了一劑強心針。美國食品藥物管理局（FDA）在 12 月 11 日與 12 日，接連批准了兩款全新口服藥物用於治療無併發症的泌尿生殖道淋病——這可是數十年來首次出現的全新治療選項 [33, 40, 35]。

• Zoliflodacin（商品名 Nuzolvence） 是一款首創（first-in-class）的單劑口服抗生素，屬於螺嘧啶三酮類（spiropyrimidinetrione）的拓樸異構酶抑制劑。這款藥由 Innoviva Specialty Therapeutics 主導開發，並與全球抗生素研究與開發夥伴組織（GARDP）及美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）合作。一項納入 930 名病患的第三期臨床試驗顯示，其療效不劣於現行標準的注射針劑療程 [31, 33, 39, 42]。
• Gepotidacin（商品名 Blujepa） 則是另一款首創口服抗生素，由 GSK 藥廠研發。它最初在 2025 年 3 月獲批用於婦女尿路感染治療，緊接著在同年 12 月獲得 FDA 的補充批准，用於治療缺乏合適替代選項的淋病患者 [34, 37, 40]。

這兩款藥都是結構新穎的口服抗生素。之所以意義重大，是因為先前標準療法依賴頭孢曲松（ceftriaxone）肌肉注射，不僅存在施打與存放的後勤門檻，更因抗藥性節節升高而日益捉襟見肘 [36, 44]。不過，這兩張藥證也伴隨著重要警語與限制。Zoliflodacin 與 gepotidacin 在先前的第二期試驗中，對於咽喉淋病的治癒率並不理想。換言之，這兩款藥該如何最妥適地被應用，仍需審慎拿捏 。此外，必須釐清的是，這兩款新藥沒有一款是透過 AI 的途徑發現的。它們的問世，反而凸顯傳統非 AI 小分子藥物開發路線至今仍無可取代的重要性——即便此刻 AI 管線正在後方以驚人速度產出臨床前候選藥物 [7, 8]。

終點站：人體晶片與 AI 的交會

Wyss 研究所的工作，以及它所代表的這波 AI 抗生素革命，正站在一個最關鍵的交匯點上。在光譜的一端，生成式 AI 模型如今已有能力設計出結構全新、能在實驗室與動物模型中擊殺多重抗藥性「超級細菌」的化合物 [7, 48]。在光譜的另一端，2025 年底 FDA 接連放行 zoliflodacin 與 gepotidacin 的決策則證明了，全新化學實體確實能通過嚴格監管審批，抵達那群急需替代療法的病患手中 [33, 35]。

再下一步的願景——讓 AI 設計出的候選藥物直接在人體器官晶片上進行驗證——在 Collins 實驗室裡，其實已經開始了 。

如果這條整合路徑最終能獲得成功，抗生素發現的未來圖像將徹底改寫：深度學習模型從化學空間中憑空構思出前所未見的分子；器官晶片在仿人體組織中驗證它們的安全性與療效；最有潛力的候選藥物則迅速被推向臨床。對於已被世界衛生組織（WHO）與美國疾病管制與預防中心（CDC）列入最高警戒清單、抗藥性軌跡令人不寒而慄的淋病雙球菌而言，這場賽跑的賭注從未如此巨大 [41, 5]。Wyss 研究所用生成式 AI 設計出的抗生素或許仍處於臨床前階段，但它們代表著一項擲地有聲的概念驗證：我們如今已經能夠教會機器，為人類發明那些我們極度渴求的解藥。