過去常以「一個基因對應一種蛋白質」概括基因功能，但這本來就只是便於理解的簡化說法。哈佛醫學院團隊如今指出，哺乳動物細胞還可能把不同基因的序列接合成同一條信使 RNA（mRNA）；有些親代基因甚至位於不同染色體上。研究人員在小鼠與人類巨噬細胞中，記錄到超過 3 萬條候選嵌合 mRNA，並證實至少其中一種能產生具有生理作用的蛋白質。613

不過，這個數字代表「至少曾被觀察到一次」的候選 RNA 目錄，並不表示每一條都大量存在、穩定、會被轉譯成蛋白質，或具有明確功能。6

關鍵在於直接讀取完整 RNA

嵌合 mRNA（chimeric mRNA）指的是含有兩個不同親代基因序列的 RNA 訊息。傳統短讀長 RNA 定序會將 RNA 切成大量短片段，再由電腦推回原本的轉錄本；若兩段序列來自相距很遠的基因，尤其跨越不同染色體，便較難確定它們是否原本真的屬於同一個 RNA 分子。

團隊採用 Nanopore 長讀長直接 RNA 定序，直接讀取單一、天然 RNA 分子的較長序列，因此能看見從一個基因跨接到另一個基因的接合點，進而建立巨噬細胞的嵌合 RNA 目錄。613

為排除定序或建庫造成的假象，研究人員還使用多種獨立、針對接合點的驗證方法，包括 Illumina 短讀長流程、NanoString 接合點探針，以及 PCR 後接 Sanger 定序。13

可能的來源：RNA「反式剪接」

研究結果符合一種稱為反式剪接（trans-splicing）的 RNA 處理機制：兩個不同的前體 RNA，其外顯子被接合為一條成熟 RNA。這與一般的順式剪接不同；後者是在同一條前體 RNA 內移除內含子、再連接外顯子。反式剪接可形成非線性排列的嵌合 RNA，有時也可能編碼新的蛋白質。41

研究團隊亦以原位 Hi-C 染色體捕捉實驗，檢視發炎是否促使嵌合 RNA 親代基因所在區域產生接觸。這有助於探究 RNA 處理層面的解釋，而非直接假定每個融合現象都來自永久性的 DNA 重排。13

一條嵌合 RNA，已跨過「有功能」的驗證門檻

最具體的功能證據來自一條連接 GSDMD 與源自 TMEM106A 序列的嵌合轉錄本，即 GSDMD–TMEM106A。

其中，GSDMD（gasdermin D）是焦亡的重要孔洞形成效應蛋白。焦亡是一種伴隨發炎訊號的細胞死亡形式：發炎性半胱天冬酶會切割 GSDMD，釋出其 N 端片段；該片段會在細胞膜聚集並形成孔洞。1

針對 GSDMD–TMEM106A，研究人員結合 mRNA／脂質奈米粒子遞送、siRNA、CRISPR 敲入與終止等位基因，以及生化、影像與無細胞系統實驗，從增加與降低功能兩端測試其作用。結果顯示，這種融合蛋白與先天免疫反應、巨噬細胞控制 Salmonella（沙門氏菌）、敗血症模型中的存活，以及焦亡有關。13

這一步格外重要：它不只是發現罕見的 RNA 接合點，而是提供證據顯示，至少一條嵌合轉錄本確實能產生具有生理後果的蛋白質。

「約 2 萬個基因」不等於「約 2 萬種蛋白質」

人類約有 2 萬個蛋白質編碼基因，但一個基因早已可透過替代性剪接產生多種 RNA 與蛋白質異構型。這項研究把概念再往前推進：在某些細胞狀態與條件下，蛋白質編碼資訊或許能由分屬不同基因的片段拼接而成。6

這並非推翻既有的基因模型，而是指出標準的基因註解可能漏掉一大批受細胞類型與環境條件影響的 RNA 產物。逾 3 萬條紀錄中的絕大多數仍屬候選項目；究竟有多少能穩定存在、被轉譯並具備功能，尚待後續逐一釐清。613

對藥物研發意味著什麼？

若某些嵌合 RNA 或蛋白質只出現在特定細胞類型、發炎狀態或疾病情境，其獨特的 RNA 接合點或蛋白質序列，理論上可能比直接鎖定任一親代基因更具選擇性。不過，這仍是一個探索新標的的框架，而不是已可直接轉化為藥物的清單。

• 發炎性疾病： 涉及 GSDMD 等路徑的嵌合產物，未來或可協助研究更精準調控焦亡的方法。由於 gasdermin 蛋白會造成發炎性膜通透化與細胞死亡，本身已是治療標的研究焦點。20
• 癌症： 若疾病限定的嵌合轉錄本獲得驗證，理論上可能揭露新抗原、生物標記或分子依賴性；但對這份目錄而言，這仍是研究假說，並非已證實的癌症治療策略。
• 神經退化疾病： gasdermin 介導的焦亡正被研究於神經退化脈絡中；嵌合 RNA 的搜尋，可能有助於找出特定細胞狀態下未被註解的發炎機制或生物標記。20

每一個候選分子仍須獨立確認其 RNA 結構、是否真的被轉譯、具何種生物功能、與疾病的關聯，以及作為藥物標的的安全性。613

過去常以「一個基因對應一種蛋白質」概括基因功能，但這本來就只是便於理解的簡化說法。哈佛醫學院團隊如今指出，哺乳動物細胞還可能把不同基因的序列接合成同一條信使 RNA（mRNA）；有些親代基因甚至位於不同染色體上。研究人員在小鼠與人類巨噬細胞中，記錄到超過 3 萬條候選嵌合 mRNA，並證實至少其中一種能產生具有生理作用的蛋白質。613

不過，這個數字代表「至少曾被觀察到一次」的候選 RNA 目錄，並不表示每一條都大量存在、穩定、會被轉譯成蛋白質，或具有明確功能。6

關鍵在於直接讀取完整 RNA

嵌合 mRNA（chimeric mRNA）指的是含有兩個不同親代基因序列的 RNA 訊息。傳統短讀長 RNA 定序會將 RNA 切成大量短片段，再由電腦推回原本的轉錄本；若兩段序列來自相距很遠的基因，尤其跨越不同染色體，便較難確定它們是否原本真的屬於同一個 RNA 分子。

團隊採用 Nanopore 長讀長直接 RNA 定序，直接讀取單一、天然 RNA 分子的較長序列，因此能看見從一個基因跨接到另一個基因的接合點，進而建立巨噬細胞的嵌合 RNA 目錄。613

為排除定序或建庫造成的假象，研究人員還使用多種獨立、針對接合點的驗證方法，包括 Illumina 短讀長流程、NanoString 接合點探針，以及 PCR 後接 Sanger 定序。13

可能的來源：RNA「反式剪接」

研究結果符合一種稱為反式剪接（trans-splicing）的 RNA 處理機制：兩個不同的前體 RNA，其外顯子被接合為一條成熟 RNA。這與一般的順式剪接不同；後者是在同一條前體 RNA 內移除內含子、再連接外顯子。反式剪接可形成非線性排列的嵌合 RNA，有時也可能編碼新的蛋白質。41

研究團隊亦以原位 Hi-C 染色體捕捉實驗，檢視發炎是否促使嵌合 RNA 親代基因所在區域產生接觸。這有助於探究 RNA 處理層面的解釋，而非直接假定每個融合現象都來自永久性的 DNA 重排。13

一條嵌合 RNA，已跨過「有功能」的驗證門檻

最具體的功能證據來自一條連接 GSDMD 與源自 TMEM106A 序列的嵌合轉錄本，即 GSDMD–TMEM106A。

其中，GSDMD（gasdermin D）是焦亡的重要孔洞形成效應蛋白。焦亡是一種伴隨發炎訊號的細胞死亡形式：發炎性半胱天冬酶會切割 GSDMD，釋出其 N 端片段；該片段會在細胞膜聚集並形成孔洞。1

針對 GSDMD–TMEM106A，研究人員結合 mRNA／脂質奈米粒子遞送、siRNA、CRISPR 敲入與終止等位基因，以及生化、影像與無細胞系統實驗，從增加與降低功能兩端測試其作用。結果顯示，這種融合蛋白與先天免疫反應、巨噬細胞控制 Salmonella（沙門氏菌）、敗血症模型中的存活，以及焦亡有關。13

這一步格外重要：它不只是發現罕見的 RNA 接合點，而是提供證據顯示，至少一條嵌合轉錄本確實能產生具有生理後果的蛋白質。

「約 2 萬個基因」不等於「約 2 萬種蛋白質」

人類約有 2 萬個蛋白質編碼基因，但一個基因早已可透過替代性剪接產生多種 RNA 與蛋白質異構型。這項研究把概念再往前推進：在某些細胞狀態與條件下，蛋白質編碼資訊或許能由分屬不同基因的片段拼接而成。6

這並非推翻既有的基因模型，而是指出標準的基因註解可能漏掉一大批受細胞類型與環境條件影響的 RNA 產物。逾 3 萬條紀錄中的絕大多數仍屬候選項目；究竟有多少能穩定存在、被轉譯並具備功能，尚待後續逐一釐清。613

對藥物研發意味著什麼？

若某些嵌合 RNA 或蛋白質只出現在特定細胞類型、發炎狀態或疾病情境，其獨特的 RNA 接合點或蛋白質序列，理論上可能比直接鎖定任一親代基因更具選擇性。不過，這仍是一個探索新標的的框架，而不是已可直接轉化為藥物的清單。

• 發炎性疾病： 涉及 GSDMD 等路徑的嵌合產物，未來或可協助研究更精準調控焦亡的方法。由於 gasdermin 蛋白會造成發炎性膜通透化與細胞死亡，本身已是治療標的研究焦點。20
• 癌症： 若疾病限定的嵌合轉錄本獲得驗證，理論上可能揭露新抗原、生物標記或分子依賴性；但對這份目錄而言，這仍是研究假說，並非已證實的癌症治療策略。
• 神經退化疾病： gasdermin 介導的焦亡正被研究於神經退化脈絡中；嵌合 RNA 的搜尋，可能有助於找出特定細胞狀態下未被註解的發炎機制或生物標記。20

每一個候選分子仍須獨立確認其 RNA 結構、是否真的被轉譯、具何種生物功能、與疾病的關聯，以及作為藥物標的的安全性。613