COMPARE第一期試驗：miv-cel為難治類風濕關節炎帶來早期「免疫重置」訊號

COMPARE第一期試驗帶來一個令人鼓舞、但仍然非常初步的訊號：針對CD19的CAR-T細胞治療mivocabtagene autoleucel（miv-cel，亦稱KYV-101），或許可以用一次性治療方式，重新整理部分難治類風濕關節炎（RA）患者的免疫系統。

不過，這項研究只有六名成人，而且屬於開放標籤、沒有對照組的早期試驗。換句話說，結果值得繼續研究，卻未能證明miv-cel可以根治RA、比現有治療安全，或者已經可以取代標準的B細胞清除治療。

六名患者的病情有何變化？

參與者均患有活動性、ACPA陽性及對多種治療反應欠佳的RA。ACPA即「抗瓜氨酸化蛋白抗體」，是RA常見的自身抗體指標。患者先接受淋巴細胞清除化療，之後接受一次自體、全人源CD19 CAR-T細胞輸注。

治療後，六人的RA活動程度均顯著下降，包括壓痛及腫脹關節減少、關節炎症減輕。136 更新數據顯示，截至第36週，四名患者達到ACR70反應，即病情評分達到至少七成改善；不過，這個「66.6%」只代表六人中的四人，不能直接當成適用於更大RA患者群組的確定反應率。836

觀察期結束時，三名患者已經毋須服用RA藥物。1 對於一個病情特別難控制的群組來說，這是一次性細胞治療具有潛力的重要概念驗證，但仍未等於永久緩解。早期反應亦未必人人相同，較長期追蹤還要確認病情會否復發、B細胞重新出現是否與復發有關，以及復發後能否安全再次治療。

「免疫重置」是甚麼意思？

miv-cel的目標是CD19，這種標記主要存在於B細胞表面。B細胞參與製造自身抗體，亦可協助推動自身免疫反應。研究者希望，CAR-T細胞可以比傳統B細胞清除方法更徹底地移除與疾病相關的B細胞，之後讓免疫系統重新建立。

在這六名患者身上，外周血B細胞受到深度清除。當B細胞逐步回復時，新出現的細胞主要是較未成熟的「初始B細胞」，而不是簡單地恢復原本的B細胞組成。研究人員認為，這種模式符合「免疫重置」的可能性：先清除具致病性的B細胞群，其後由分化程度較低的細胞重新建立B細胞庫。35

自身抗體數據亦支持這個生物學理據。ACPA及類風濕因子不同免疫球蛋白類型的水平大幅下降，報告中的中位數降幅超過九成；更新發表更指四名患者的ACPA持續回復至正常範圍。335 這些結果與製造自身抗體的疾病活動減弱一致，但暫時仍未能證明抗體消失一定會預測永久性的臨床緩解。

安全性：早期結果令人放心，但資料仍不足

六人隊列中的早期安全性結果整體偏正面。所有患者都出現細胞因子釋放症候群（CRS），但程度屬輕微至中等；其中一份報告記錄四宗一級及兩宗二級CRS。5 早期數據未有報告高級別CRS，亦未見免疫效應細胞相關神經毒性症候群（ICANS）。338

但「六人沒有嚴重事件」不代表大規模治療同樣沒有風險。樣本數太少，無法準確估計罕見但嚴重的CRS、神經毒性、感染或延遲出現的併發症。CAR-T治療的整體經驗亦顯示，感染是治療後需要特別留意的問題。21

長期追蹤尤其重要，包括：

• B細胞長期偏低；
• 免疫球蛋白水平下降，即低丙種球蛋白血症；
• 疫苗反應減弱；
• 感染風險增加或免疫抑制持續；
• B細胞重建後病情復發的可能性。

此外，這項第一期研究沒有同期對照組，因此無法清楚分辨改善究竟來自淋巴細胞清除化療、CAR-T細胞本身、停用或調整背景藥物，還是嚴重RA病情自然波動所造成的統計回歸效應。

為甚麼要與利妥昔單抗比較？

COMPARE下一階段會把miv-cel與利妥昔單抗比較。利妥昔單抗是一種已經使用多年的抗CD20 B細胞清除治療，也是ACPA陽性RA一個重要的現有治療基準。研究會比較兩種方法清除B細胞的深度、B細胞重新出現時的組成和持續時間，以及臨床病情和自身抗體的變化。715

這個比較相當關鍵，因為現有資料顯示，血清陽性RA患者——包括ACPA陽性患者——通常比血清陰性患者對利妥昔單抗有更理想反應。2931

核心問題是：CD19 CAR-T能否比抗CD20治療帶來更深或更持久的緩解？它又能否更完整地降低與RA相關的自身抗體？註冊中的研究亦把ACPA血清轉陰列為結果指標，定義為第16週ACPA低於20 mU/ml。32

ACPA血清轉陰可以支持加快審批嗎？

目前未可以這樣說。

如果日後較大型研究一致顯示，ACPA回復正常與具臨床意義、而且持久的RA改善有密切關係，ACPA血清轉陰或許可以成為有用的生物標記。不過，單憑一項只有少數患者的早期試驗結果，不能建立美國食品及藥物管理局（FDA）認可的替代終點，也不足以支持加快審批。

總括而言，COMPARE第一期數據支持繼續研究miv-cel作為極難治ACPA陽性RA的一次性B細胞「免疫重置」治療。現階段最穩妥的解讀是：六名患者均出現鼓舞的臨床及免疫學訊號，但對患者最重要的問題——療效可以維持多久、與利妥昔單抗相比是否更好、長期免疫安全性如何，以及哪類患者最可能受益——仍然未有答案。