基因療法新平台：借大腦「膠淋巴系統」直達目標 避開傳統屏障

基因療法其中一個最大難關，就係點樣通過「血腦屏障」將治療基因送入大腦。美國羅徹斯特大學醫學中心嘅團隊就諗到條新橋：與其由血液硬闖，不如用返大腦本身負責清理廢物嘅管道——膠淋巴系統——嚟運送藥物。呢項研究已於2025年7月發表喺權威期刊《自然生物科技》。

點樣運作？

膠淋巴系統係一種腦脊液嘅清潔網絡，最早由呢項研究嘅共同作者Maiken Nedergaard喺羅徹斯特大學發現。研究人員將經改造嘅AAV5病毒外殼注射入大腦底部一個叫「大腦池」嘅液體空間，同時令身體產生「全身性高滲透壓」，咁樣就可以「揸流攤」，等腦脊液同病毒載體一齊流入膠淋巴網絡，擴散到成個大腦組織，而唔會喺肝嗰啲周邊器官累積。

兩大創新一次過解決兩個問題

1. 喺人類神經膠質嵌合小鼠體內篩選病毒外殼——團隊先將人類神經膠質前體細胞移植到小鼠腦入面，再用一大籃改造過病毒外殼嘅AAV5載體去感染佢哋，跟住用PCR技術追蹤，搵出感染力最強、又唔會走咗去其他器官嘅病毒變異體。

2. 大腦池注射加高滲透壓治療——呢個組合係關鍵，因為佢夾硬「推動」腦脊液同載體流入膠淋巴管，令到藥物可以繞過血腦屏障，喺大腦廣泛分布，同時避免對周邊器官造成影響。

目標係邊啲病？

呢個平台主要針對神經膠質細胞受損同白質流失嘅疾病：

• 多發性硬化症
• 亨廷頓病
• 年齡相關白質流失
• 罕見兒童神經疾病（例如兒童白質病）

呢啲病嘅共通點係腦入面嘅「支撐細胞」——神經膠質細胞——壞咗，令到負責傳送訊號嘅白質都受到破壞。新平台嘅目標就係將正常基因直接送入呢啲細胞嘅「祖宗」——神經膠質前體細胞——等佢哋可以修復或取代壞咗嘅細胞。

仲有咩阻礙？

雖然呢個平台係一個重要嘅臨床前突破，但要真正用到病人身上，仲有好多 hurdles 要跨過：

• 安全同免疫反應——AAV病毒載體有可能引起免疫系統攻擊。有研究顯示，AAV5載體如果帶住非自身蛋白，注射入腦實質之後會引發全面免疫反應。
• 劑量相關毒性——全身性AAV劑量如果超過每公斤體重約1×10¹⁴個病毒基因組，就有機會引起急性或遲發性毒性，例如血栓性微血管病同肝損傷。新平台雖然希望用較低劑量達到效果，但人體嘅安全劑量仲未確定。
• 由小鼠模型到人體——病毒外殼係喺帶有人類神經膠質細胞嘅小鼠身上篩選出嚟，喺完整人腦入面嘅表現、安全性同靶向性可能會唔一樣。
• 持久性——植入嘅治療基因可以持續表達幾耐？需唔需要重複注射？重複注射又係咪可行？呢啲都係未知之數。
• 生產同規模化——要大量生產符合臨床級別嘅改造AAV5載體，仲有好長嘅路要行。
• 臨床試驗路徑——目前仲未有任何臨床試驗公布，研究仍然處於「臨床前概念驗證」階段。

總括嚟講：呢個平台係一個好有意義嘅臨床前進展，一次過解決咗「穿透血腦屏障」同「靶向神經膠質細胞」兩個老大難問題。但佢仲未進入人體試驗，AAV基因療法常見嘅安全性、免疫反應、劑量同生產問題，仍然有待解決。