GCAR1 CAR-T療法：專攻實體腫瘤嘅「智能導彈」 臨床數據有幾勁？

CAR-T細胞療法喺血癌（例如白血病、淋巴瘤）已經取得好大成功，但實體腫瘤一直係「硬骨頭」，好難用同一招搞掂。不過，卡加利大學（University of Calgary）同麥克馬斯特大學（McMaster University）嘅研究團隊最近開發咗一種名為GCAR1嘅全新CAR-T療法，專門為攻破實體腫瘤而設計。本文會同你拆解呢種療法點樣運作、初期臨床數據有幾勁，同埋點解實體腫瘤以往咁難對付。

GCAR1係乜嘢？

GCAR1係一款全球首創、第二代嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，由卡加利大學同麥克馬斯特大學嘅科學家共同研發 。佢係一種「加拿大製造」嘅原創發現，專為實體癌而設 。呢種療法屬於自體（autologous）治療，即係抽番病人自己嘅T細胞出嚟，喺實驗室進行基因改造，然後再輸返入病人體內去攻擊癌細胞 。

GCAR1點樣透過GPNMB蛋白精準打擊實體腫瘤？

GCAR1嘅攻擊目標係GPNMB（糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B）——一種由MiTF轉錄因子家族調控嘅第一型跨膜糖蛋白 。研究人員用慢病毒載體（lentiviral vector）將病人嘅T細胞進行基因改造，令佢哋表面表達一種包含全人源單鏈可變區片段（scFv）嘅CAR，呢個scFv黎自一種專門針對GPNMB嘅單克隆抗體 。

GPNMB喺以下幾種實體腫瘤嘅表達量好高：

• 肺泡軟組織肉瘤（Alveolar soft part sarcoma，ASPS）
• 其他MiT/TFE融合驅動嘅癌症
• 部分腎細胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）
• 三陰性乳癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）
• 未分化多形性肉瘤（Undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）
• 膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）

呢種表達模式令GPNMB成為一個經過臨床測試、安全性有保證嘅免疫治療靶點 。

初期臨床結果：肺泡軟組織肉瘤（ASPS）嘅突破

GCAR1嘅首次人體試驗喺2023年完成 。到目前為止，喺卡加利Arthur J.E. Child綜合癌症中心嘅臨床試驗中，只有兩位病人接受咗治療 。雖然數據好初步，但結果已經令人眼前一亮：

• 其中一位病人嘅壽命延長咗18個月，最終因為癌症離世 。
• 第二位病人嘅腫瘤明顯縮細，而且到而家仍然對治療有反應 。
• 研究人員表示，GCAR1係第一款對治療ASPS展現強大潛力嘅同類療法 。

重要提醒： 呢啲結果只係嚟自好少嘅病人（得兩個），而且係由新聞報導披露，未經同儕評審嘅醫學期刊發表。嚴格嘅第一期臨床數據尚未公開發表。

正在進行嘅第一/二期試驗仲會測試邊啲癌症？

現行嘅第一期研究（NCT07297667，預計2026年3月開始招募）正喺度招募復發或難治性GPNMB陽性實體腫瘤患者，具體包括 ：

• 肺泡軟組織肉瘤（ASPS）——主要適應症
• 腎細胞癌（唔包括透明細胞亞型）
• 三陰性乳癌（TNBC）

另外，仲有一個專門針對復發性ASPS嘅獨立試驗（NCT06813417）已經開始運作 。

點解實體腫瘤對CAR-T療法咁難搞？

CAR-T療法喺血癌之所以咁成功，係因為血癌細胞喺血液同骨髓中流動，好容易接觸到CAR-T細胞。但實體腫瘤就完全不同，佢哋有以下幾道「防線」，令CAR-T細胞難以發揮作用 ：

• 免疫抑制性腫瘤微環境（TME）：實體腫瘤會營造一個充滿敵意嘅環境，透過調節性T細胞、骨髓源性抑制細胞同抑制性細胞因子，主動壓低CAR-T細胞嘅功能 。學術文獻確認，TME係影響CAR-T細胞功效嘅最大挑戰之一，因為佢哋會阻礙CAR-T細胞嘅遷徙、影響新陳代謝功能，並創造一個導致T細胞耗竭嘅免疫抑制環境 。
• 滲入能力差：CAR-T細胞好難遷徙入去，更加難穿透緻密嘅實體腫瘤組織 。由結締組織同異常血管組成嘅腫瘤基質，形成咗一道物理屏障，嚴重限制咗CAR-T細胞嘅進入 。
• 抗原表達唔均勻同走甩：實體腫瘤嘅抗原表達好唔一致，令到唔表達靶點嘅癌細胞可以逃過攻擊，導致復發 。即使一開始有抗原表達，癌細胞喺治療壓力下都可以將抗原下調甚至完全消失 。
• 缺乏真正腫瘤特異性抗原：好多靶點喺正常組織上都有表達，增加咗「錯殺」正常細胞嘅風險 。同CD19喺B細胞惡性腫瘤中近乎完美嘅腫瘤特異性唔同，大部分實體腫瘤抗原都係「腫瘤相關抗原」（TAA），喺健康組織上都有低水平表達 。
• 物理屏障：結締組織、異常血管化、缺氧同營養供應不足，都令CAR-T細胞好難到達腫瘤並喺嗰度持久作戰 。學術資料指出，實體腫瘤嘅緻密細胞外基質同癌症相關成纖維細胞，會形成一個剛性基質網絡，阻止CAR-T細胞進入腫瘤核心 。

GCAR1之所以針對GPNMB，就係想解決抗原特異性呢個問題——聚焦喺一個喺多種實體腫瘤中高度表達、而且安全性已經有充分數據支持嘅蛋白上。初期結果顯示，佢似乎至少喺一部分病人身上克服咗部分障礙，但真係要證實呢啲發現，仲需要更大規模、經同儕評審嘅研究先得。