BACH2–NRF2或成重啟胎兒血紅蛋白的新線索

胎兒血紅蛋白（HbF）是嬰兒出生後通常會逐漸被成人血紅蛋白取代的一種血紅蛋白。波士頓兒童醫院、Dana-Farber癌症研究院及Broad研究所的研究人員，發現一條涉及BACH2和NRF2的調控路徑，可能影響HbF的生成，為鐮刀型細胞貧血和β地中海貧血研究帶來新方向。不過，現有發現只指出一個值得研究的目標，並未證明針對這條路徑的治療對病人安全或有效。49

研究人員如何找到這條路徑？

研究團隊先分析28,279人的基因資料，尋找與HbF水平相關的遺傳差異。這項跨族群研究找出多個相關區域，並將BACH2列為可能的調控因子。研究報告指出，分析發現91個在統計上相互獨立的關聯，分佈於12個基因組區域。

其中一個與較高HbF水平相關的基因變異，同時與較低的BACH2表達有關。這令研究人員提出一個可測試的推論：如果BACH2平時會壓抑HbF生成，降低它的活性或會令HbF上升。後續的基因干預實驗支持BACH2確實有功能上的作用，令研究證據不只停留在基因關聯。

BACH2和NRF2可能如何調控HbF？

研究提出的模型是，BACH2會抑制負責製造HbF伽瑪珠蛋白鏈的基因，像是替這些基因踩住煞車。當BACH2減少，NRF2與染色質的結合會增加，並可能促進相關基因啟動，增加HbF生成。

這個模型為遺傳差異如何影響HbF提供一個可能解釋。現有資料支持基因關聯及上述機制，但未有足夠細節讓人進一步指明某一種血液幹細胞測試的結果，也未證明這條路徑已在人類身上驗證為有效治療方法。

為何與血液疾病研究有關？

HbF被描述為健康、不会令紅血球呈鐮刀狀的血紅蛋白。增加HbF，是鐮刀型細胞貧血及β地中海貧血治療研究的重要目標；這些疾病與成人血紅蛋白受致病基因變異影響有關。34 現有基因療法會透過BCL11A路徑重新啟動HbF生成，而BACH2–NRF2看來是另一條獨立的調控路徑。49

因此，BACH2–NRF2可能成為值得繼續研究的新目標，未來或可提供另一種增加HbF的方法，亦可研究是否能與BCL11A相關療法並行。不過，現有資料並未證明兩條路徑一併調控能改善治療效果，也未確立針對BACH2對血液幹細胞是否安全。89

距離治療還有甚麼要確認？

要考慮把BACH2–NRF2發展成治療策略，研究人員仍須確認能否穩定而持久地產生相關效果、調節這條路徑會如何影響血液幹細胞，以及做法是否安全。現階段的結果顯示的是生物學上的潛力，並非臨床治療建議，也不是病人已能受惠的證明。8