KRAS 抑制劑加 IL-21 模擬物，點樣令胰臟癌短暫反應變成持久緩解？

胰臟導管腺癌（PDAC）一向係最難靠標靶藥同免疫治療攻克嘅癌症之一。最新《Cell》研究提出一個值得留意嘅方向：先用 RAS 抑制劑令腫瘤大量細胞死亡、減低免疫抑制；再加入工程化白細胞介素-21（IL-21）模擬物 21h10，推動 CD4 T 細胞建立更持久嘅抗腫瘤反應。喺小鼠胰臟癌模型，呢個組合將原本短暫嘅反應轉化成持久緩解。7

重點唔只係「兩隻藥一齊殺癌細胞」

研究結果指向一個先後有序嘅策略。

RAS 突變腫瘤接受 RAS 抑制後，初期會出現顯著腫瘤細胞死亡，腫瘤環境嘅免疫抑制亦會降低；不過，單用抑制劑未必可以長期控制腫瘤。7

研究團隊於是加入 21h10——一種由人工智能設計、模擬 IL-21 活性嘅分子。組合治療引發免疫反應，令 RAS 抑制劑原本只屬短暫嘅效果，喺小鼠模型中變成持久反應。7

換句話講，RAS 抑制劑首先打開一個「免疫窗口」：腫瘤受挫、壓抑免疫系統嘅環境減弱；21h10 再喺呢個時機提升免疫反應，幫手處理初期藥物反應後仍可能殘留嘅腫瘤。

腫瘤細胞冇 IL-21 受體，點解仍然可能有效？

關鍵在於，21h10 嘅主要目標係免疫細胞，而唔一定係胰臟癌細胞本身。

21h10 模擬 IL-21 訊號，刺激帶有相應反應能力嘅免疫細胞。喺呢項 PDAC 組合研究入面，真正令短暫 KRAS 抑制反應變成持久緩解嘅關鍵，是 CD4 T 細胞。7

整個邏輯可以簡化為：

1. RAS 抑制劑削弱腫瘤，並降低免疫抑制。
2. 21h10 喺已被改變嘅腫瘤環境中刺激免疫系統。
3. CD4 T 細胞協助維持較長期嘅腫瘤控制。

因此，即使腫瘤細胞本身冇 IL-21 受體，亦唔代表療法一定冇用；只要真正承接訊號、發揮作用嘅免疫細胞有反應，治療仍可能間接壓制腫瘤。

點解 CD4 T 細胞係今次最重要嘅發現？

CD4 T 細胞常被稱為「輔助型」T 細胞，但喺癌症免疫入面，佢哋唔止係做支援角色，亦可協調局部免疫活動、改變腫瘤微環境。呢項研究特別指出：喺 KRAS 抑制加 21h10 嘅條件下，CD4 T 細胞係促成持久緩解嘅決定性元素。7

呢一點對 PDAC 尤其重要。胰臟癌腫瘤微環境向來以免疫抑制強、T 細胞難以有效發揮功能見稱；所以，治療未必只要截斷 KRAS／RAS 驅動嘅腫瘤生長訊號，亦要設法解除阻礙免疫系統抗癌嘅條件。

放喺 KRAS 治療版圖中，呢種做法有咩不同？

今次研究唔係以「直接辨認 KRAS 突變」作為免疫策略，而係嘗試將藥物抑制 RAS 變成一個平台，令免疫系統更有機會接手控制腫瘤。

同時，其他 KRAS 導向免疫療法已經喺病人身上進行早期測試：

• 一項首次人體一期研究，測試針對 6 種常見 KRAS 突變嘅混合長肽疫苗，配合 nivolumab 及 ipilimumab，用於已切除嘅胰臟腺癌；研究主要評估安全性及能否誘發針對突變 KRAS 嘅 T 細胞反應。1
• 另一項一期研究，正評估突變 KRAS 長肽疫苗配合 balstilimab 與 botensilimab，應用於晚期 PDAC 及大腸直腸癌。4

疫苗策略嘅目的，是預先引導免疫系統辨認突變 KRAS；21h10 組合則係喺 RAS 抑制治療改變腫瘤環境後，進一步放大免疫功能。兩者方向相關，但切入點唔同。

值得期待，但仍然未等於臨床突破

最重要嘅限制係：今次持久緩解結果來自小鼠模型，並非病人臨床試驗。7

要知道呢個效果可唔可以帶到 PDAC 病人身上，仍要經過臨床研究去確認，包括：

• 最合適嘅劑量同給藥次序；
• 免疫相關副作用是否可接受；
• 邊類腫瘤、邊類病人最有可能受惠；
• 組合治療係咪真係可以改善持久反應率、無惡化存活期或整體存活期。

現階段較審慎、但有份量嘅結論係：RAS 抑制劑可能唔止令 KRAS 驅動嘅胰臟癌暫時縮細。當佢降低腫瘤負荷同免疫抑制後，或會製造一段治療窗口，讓合適嘅免疫激動劑推動 CD4 T 細胞，將短暫反應延長成更持久嘅免疫控制。7