T 細胞唔會直接「睇」腫瘤細胞入面嘅 DNA。佢哋要靠辨認細胞表面由人類白細胞抗原（HLA）分子托住嘅短蛋白片段，即係肽段。所有喺細胞表面展示出嚟嘅「肽段—HLA」組合，統稱為免疫肽組（immunopeptidome）。Dana-Farber 團隊指出，呢個展示步驟正好解釋咗：就算癌細胞基因組有常見嘅 TP53 突變，仍然可以逃過 T 細胞偵測——因為該突變未必會變成數量足夠、而且穩定留喺細胞表面嘅目標。9

有突變，唔代表一定係免疫目標

p53 突變看似係吸引嘅免疫治療靶點：佢只會出現喺癌細胞，而且部分「熱點」突變可見於多名病人。不過，T 細胞要作出反應，突變肽段必須先喺腫瘤細胞內被製造出嚟，再經適當切割、運送及修剪，裝載到相配嘅 HLA 分子，並且喺細胞表面維持得夠耐，先可以畀 T 細胞認到。912

團隊以超高靈敏度質譜法，直接量度癌細胞實際展示嘅肽段，而唔係只靠電腦預測。結果發現，175 個預測嘅野生型 p53 候選肽段之中，只有 5 個能夠穩定地被展示。呢個落差反映：按蛋白質序列推算得到嘅候選目標，未必真係會喺腫瘤細胞表面出現，供免疫細胞辨認。9

p53 突變腫瘤點樣失去「可見度」

研究指出，一個本來可能有用嘅 p53 衍生目標，可以喺幾個環節消失：

• 抗原處理不理想： 突變蛋白未必會被切割成所需肽段；又或者肽段喺裝載到 HLA 前，運送或修剪效率不足。912
• 同 HLA 結合太弱： 就算肽段成功產生，如果同相應 HLA 分子結合力太弱，亦未必能夠留喺細胞表面。912
• ERAP1 過度修剪： 研究人員發現，內質網氨肽酶 1（ERAP1）原本負責協助修整肽段以便 HLA 呈遞，但亦可以將一個原本具免疫原性嘅 p53 新抗原肽段剪到消失。換句話講，修剪喺呢種情況下唔係幫手展示，而係毀掉咗免疫目標。12
• 呈遞抗原嘅 HLA 流失： 喺已形成嘅腫瘤中，免疫選擇亦可能令腫瘤失去負責呈遞某個可被偵測 p53 新抗原嘅 HLA 等位基因。12

所以，即使腫瘤帶有多人共有嘅 p53 熱點突變，細胞表面仍可能幾乎冇、甚至完全冇 T 細胞所需辨認嘅「肽段—HLA」組合。

R175H：理論上認到，不等於腫瘤上夠多

常見嘅 p53 R175H 突變，正好說明「可以被免疫辨認」同「喺真實腫瘤細胞上有足夠展示」係兩回事。較早期研究已發現，R175H 肽段可在 HLA-A*02:01 限制下被辨認，亦找到能認到該目標嘅 T 細胞受體。166

但 Dana-Farber 研究發現，R175H/HLA-A*02:01 複合物同 MHC 嘅親和力非常弱，因此只會短暫存在於細胞表面。12 其他研究亦報告，癌細胞表面嘅 R175H 肽段—HLA 複合物密度極低；雖然經工程改造嘅雙特異性方法，喺實驗室中可活化 T 細胞去殺死確實有呈遞該新抗原嘅細胞。3

呢點有助解開一個表面矛盾：實驗中如果由外面加入肽段，可能足以引發 T 細胞反應；但喺真正腫瘤細胞內，該肽段或許太少、太唔穩定，難以支持持續嘅免疫攻擊。

研究方向：令免疫肽組「轉移」

研究團隊唔只係想令 T 細胞更活躍，而係提出**「免疫肽組轉移」**（immunopeptidome shift）：改變邊啲肽段可以捱過抗原處理流程，並由 HLA 呈遞到腫瘤細胞表面。9

可行方向包括：

• **抑制 ERAP1，**保留原本會被過度修剪或摧毀嘅新抗原肽段。12
• **改變 HLA—肽段結合嘅小分子，**用以穩定結合力較弱嘅突變肽段，可能延長其表面展示時間。9
• **RNA 剪接藥物，**可能產生或揭示其他可由 HLA 呈遞、而且偏向腫瘤特異嘅肽段產物。9

如果可以增加腫瘤特異「肽段—HLA」複合物，理論上可配合免疫檢查點抑制劑、治療性癌症疫苗，或者經工程改造嘅 T 細胞受體療法。核心概念好直接：免疫療法需要腫瘤細胞上有一個真實可見嘅靶，而唔係基因測序報告上單單寫住有某個突變。9

對「冷腫瘤」有咩意思？

呢項工作可能同通常 T 細胞浸潤較少、對免疫治療反應有限嘅癌症有關，包括胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、腦腫瘤同乳癌。目標唔只係籠統地增加發炎反應，而係令腫瘤細胞展示出可讓 T 細胞分辨及攻擊嘅目標。9

不過，呢個仍然係臨床前策略，唔係已獲確立嘅治療。呢類「免疫肽組轉移」方法能否安全地提升腫瘤可見度、同時避免傷害正常組織，將取決於個別突變、病人嘅 HLA 類型、肽段選擇性、毒性，以及治療組合。Dana-Farber 正透過 DYNAMO 計劃繼續研究呢個方向。9

更廣泛嘅啟示係：癌症免疫治療唔可以停留喺「發現突變」呢一步。一個突變要成為真正有用嘅治療靶點，研究人員仲要確認相關肽段確實有被處理、由相應 HLA 呈遞，而且數量足以畀免疫細胞偵測到。

T 細胞唔會直接「睇」腫瘤細胞入面嘅 DNA。佢哋要靠辨認細胞表面由人類白細胞抗原（HLA）分子托住嘅短蛋白片段，即係肽段。所有喺細胞表面展示出嚟嘅「肽段—HLA」組合，統稱為免疫肽組（immunopeptidome）。Dana-Farber 團隊指出，呢個展示步驟正好解釋咗：就算癌細胞基因組有常見嘅 TP53 突變，仍然可以逃過 T 細胞偵測——因為該突變未必會變成數量足夠、而且穩定留喺細胞表面嘅目標。9

有突變，唔代表一定係免疫目標

p53 突變看似係吸引嘅免疫治療靶點：佢只會出現喺癌細胞，而且部分「熱點」突變可見於多名病人。不過，T 細胞要作出反應，突變肽段必須先喺腫瘤細胞內被製造出嚟，再經適當切割、運送及修剪，裝載到相配嘅 HLA 分子，並且喺細胞表面維持得夠耐，先可以畀 T 細胞認到。912

團隊以超高靈敏度質譜法，直接量度癌細胞實際展示嘅肽段，而唔係只靠電腦預測。結果發現，175 個預測嘅野生型 p53 候選肽段之中，只有 5 個能夠穩定地被展示。呢個落差反映：按蛋白質序列推算得到嘅候選目標，未必真係會喺腫瘤細胞表面出現，供免疫細胞辨認。9

p53 突變腫瘤點樣失去「可見度」

研究指出，一個本來可能有用嘅 p53 衍生目標，可以喺幾個環節消失：

• 抗原處理不理想： 突變蛋白未必會被切割成所需肽段；又或者肽段喺裝載到 HLA 前，運送或修剪效率不足。912
• 同 HLA 結合太弱： 就算肽段成功產生，如果同相應 HLA 分子結合力太弱，亦未必能夠留喺細胞表面。912
• ERAP1 過度修剪： 研究人員發現，內質網氨肽酶 1（ERAP1）原本負責協助修整肽段以便 HLA 呈遞，但亦可以將一個原本具免疫原性嘅 p53 新抗原肽段剪到消失。換句話講，修剪喺呢種情況下唔係幫手展示，而係毀掉咗免疫目標。12
• 呈遞抗原嘅 HLA 流失： 喺已形成嘅腫瘤中，免疫選擇亦可能令腫瘤失去負責呈遞某個可被偵測 p53 新抗原嘅 HLA 等位基因。12

所以，即使腫瘤帶有多人共有嘅 p53 熱點突變，細胞表面仍可能幾乎冇、甚至完全冇 T 細胞所需辨認嘅「肽段—HLA」組合。

R175H：理論上認到，不等於腫瘤上夠多

常見嘅 p53 R175H 突變，正好說明「可以被免疫辨認」同「喺真實腫瘤細胞上有足夠展示」係兩回事。較早期研究已發現，R175H 肽段可在 HLA-A*02:01 限制下被辨認，亦找到能認到該目標嘅 T 細胞受體。166

但 Dana-Farber 研究發現，R175H/HLA-A*02:01 複合物同 MHC 嘅親和力非常弱，因此只會短暫存在於細胞表面。12 其他研究亦報告，癌細胞表面嘅 R175H 肽段—HLA 複合物密度極低；雖然經工程改造嘅雙特異性方法，喺實驗室中可活化 T 細胞去殺死確實有呈遞該新抗原嘅細胞。3

呢點有助解開一個表面矛盾：實驗中如果由外面加入肽段，可能足以引發 T 細胞反應；但喺真正腫瘤細胞內，該肽段或許太少、太唔穩定，難以支持持續嘅免疫攻擊。

研究方向：令免疫肽組「轉移」

研究團隊唔只係想令 T 細胞更活躍，而係提出**「免疫肽組轉移」**（immunopeptidome shift）：改變邊啲肽段可以捱過抗原處理流程，並由 HLA 呈遞到腫瘤細胞表面。9

可行方向包括：

• **抑制 ERAP1，**保留原本會被過度修剪或摧毀嘅新抗原肽段。12
• **改變 HLA—肽段結合嘅小分子，**用以穩定結合力較弱嘅突變肽段，可能延長其表面展示時間。9
• **RNA 剪接藥物，**可能產生或揭示其他可由 HLA 呈遞、而且偏向腫瘤特異嘅肽段產物。9

如果可以增加腫瘤特異「肽段—HLA」複合物，理論上可配合免疫檢查點抑制劑、治療性癌症疫苗，或者經工程改造嘅 T 細胞受體療法。核心概念好直接：免疫療法需要腫瘤細胞上有一個真實可見嘅靶，而唔係基因測序報告上單單寫住有某個突變。9

對「冷腫瘤」有咩意思？

呢項工作可能同通常 T 細胞浸潤較少、對免疫治療反應有限嘅癌症有關，包括胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、腦腫瘤同乳癌。目標唔只係籠統地增加發炎反應，而係令腫瘤細胞展示出可讓 T 細胞分辨及攻擊嘅目標。9

不過，呢個仍然係臨床前策略，唔係已獲確立嘅治療。呢類「免疫肽組轉移」方法能否安全地提升腫瘤可見度、同時避免傷害正常組織，將取決於個別突變、病人嘅 HLA 類型、肽段選擇性、毒性，以及治療組合。Dana-Farber 正透過 DYNAMO 計劃繼續研究呢個方向。9

更廣泛嘅啟示係：癌症免疫治療唔可以停留喺「發現突變」呢一步。一個突變要成為真正有用嘅治療靶點，研究人員仲要確認相關肽段確實有被處理、由相應 HLA 呈遞，而且數量足以畀免疫細胞偵測到。