CS-101 與 tBE：地中海貧血及鐮刀型貧血基因編輯療法的實證、限制與下一步

一句講晒：成績好吸引，但證據仍屬早期

CorrectSequence Therapeutics 的 CS-101 在輸血依賴型 β 地中海貧血（β-thalassaemia）早期研究中交出相當亮眼的結果。不過，坊間常見的「橫跨四大洲、逾 30 人、100% 成功」說法，實際上是公司把 CS-101 與用於鐮刀型貧血的另一候選產品 CS-206 合併計算，並非 CS-101 單一療法已完成的大型關鍵性試驗結果。13

目前較扎實的同行評審證據，是一項有 5 名輸血依賴型 β 地中海貧血患者參與的早期一期研究。結果值得關注，但要判斷療效能否普遍複製、是否較其他基因療法優勝，以及多年後的基因組安全性，現階段仍言之尚早。113

臨床結果：5 人研究全部毋須再輸血

在中國進行的一期研究（NCT06024876）中，5 名輸血依賴型 β 地中海貧血患者接受自身 CD34+ 造血幹／祖細胞治療。研究人員先在體外編輯細胞內 HBG1 與 HBG2 啟動子上的調控位點，再把細胞回輸患者體內；目標是重新啟動胎兒血紅蛋白（HbF）製造。1

已發表結果顯示，5 名患者都停止紅血球輸血。中位隨訪期為 23 個月；中性粒細胞及血小板植入的中位時間，分別為 16 日及 25 日。1

公司其後亦公布，5 名中國患者均達致輸血獨立；另外還有 4 名患者，包括 1 名來自尼日利亞的鐮刀型貧血患者，以及 3 名來自老撾、馬來西亞及巴基斯坦的 β 地中海貧血患者。13

就該名尼日利亞鐮刀型貧血患者，公司報告指：中性粒細胞及血小板分別於第 13 日和第 21 日植入；血紅蛋白由治療前的 7.7 g/dL，上升至第 3 個月的 12.9 g/dL；HbF 超過 60%；隨訪 15.5 個月期間未見血管阻塞危象（VOC）。這些單一個案數據相當鼓舞，但不能用來推算整體患者群的療效。11

至於 3 名非中國籍 β 地中海貧血患者，公司表示，在中位隨訪 17.5 個月時仍維持輸血獨立。13

點解要提高胎兒血紅蛋白？

CS-101 是一種使用患者自身細胞的體外基因編輯療法。其核心策略不是直接修補每一種致病突變，而是改動 HBG1、HBG2 啟動子中讓轉錄抑制因子 BCL11A 結合的位置。

BCL11A 原本會壓低 γ-珠蛋白表達；減弱其抑制後，身體可增加製造 HbF。HbF 在嬰兒出生前後本來較高，成年後通常下降。對 β 地中海貧血而言，較高 HbF 有助補償血紅蛋白不足；對鐮刀型貧血而言，HbF 可減少異常血紅蛋白聚合，因此這個策略理論上同時適用於兩類血紅蛋白疾病。13

tBE 有何安全賣點？

CorrectSequence 把其技術稱為轉化器鹼基編輯器（transformer Base Editor，tBE）。公司描述，tBE 採用雙引導 RNA 的「鎖匙配對」設計，目的是令編輯更精準。

它與傳統 CRISPR-Cas9 或 Cas12a 核酸酶編輯的一項重要分別，是 tBE 旨在直接作出預設鹼基替換，而非在目標 DNA 製造雙鏈斷裂。

這個分別有其生物學意義：DNA 雙鏈斷裂可能引致插入／缺失、大型缺失、染色體易位等結構變異，也可能啟動 DNA 損傷及 p53 反應。非雙鏈斷裂的編輯方法，設計目標正是降低這類風險。

但要留意，「設計上可減風險」不等於「長期臨床安全已被證明」。即使研究未檢出脫靶突變，也只代表在所用檢測方法及偵測限度下未有發現；這不能排除極罕見脫靶事件、克隆擴增、惡性腫瘤風險或結構變異。基因編輯療法仍需要長年隨訪，先可較有把握評估這些問題。

同 CRISPR 療法相比，係咪更好？暫時未有直接答案

目前未找到 CS-101／tBE 與 Cas9 或 Cas12a 核酸酶療法進行隨機、頭對頭臨床比較的研究。因此，任何關於 tBE「更精準」、「植入更快」、「p53 活化較少」或「染色體損傷較低」的優越性說法，現時主要屬機制推論、臨床前資料，或不同研究之間的間接比較，未足以視為確定的臨床比較結論。

尼日利亞鐮刀型貧血個案在第 13 日出現中性粒細胞植入，表現理想；但只有 1 名患者，不能證明其植入速度在不同平台中具持久優勢。11

同樣地，HbF 超過 60% 對鐮刀型貧血很可能具臨床意義，但目前仍來自極小數據集，需要更多患者及更長追蹤去驗證。11

不同遺傳及地域背景：初步訊號正面，但樣本未夠大

CS-101 最初的同行評審臨床數據來自中國患者。1 公司其後公布來自老撾、馬來西亞及巴基斯坦的 β 地中海貧血患者，以及來自尼日利亞的鐮刀型貧血患者之早期結果。13

這些個案有助顯示，透過提升 HbF 的方法可能適用於不同遺傳背景；不過，個案數目仍然有限，不能據此斷言療法已在廣泛族群中證實同樣有效或安全。

尤其要分清楚：公司所指「逾 30 名患者於中國、非洲、東南亞及南亞接受治療，100% 達到輸血獨立或免於 VOC」，是 CS-101 與 CS-206 的合併數據。13 這並不等同「CS-101 已在逾 30 人中達 100% 成功」，亦不是已由獨立大型關鍵性試驗驗證的結果。

開發進度：一期結果已發表，二期仍未招募

1. CS-101 已進入 β 地中海貧血早期臨床研究；已發表的一期研究為 NCT06024876，納入 5 名患者。1
2. 公司於 2024 年 7 月公布首名海外 β 地中海貧血患者接受治療。12
3. 公司在 2025 年報告首名鐮刀型貧血患者接受治療；但 ClinicalTrials.gov 的註冊資料顯示，鐮刀型貧血的臨床候選產品為 CS-206，而非 CS-101。514
4. CS-101 用於重型 β 地中海貧血的二期研究 NCT07489196，為開放標籤、單臂試驗，登記狀態為「尚未招募」。3
5. 公司把 CS-101 描述為進入「關鍵性臨床試驗階段」，但公開登記資料把新研究列作二期。按現有資料，「關鍵性」較應理解為公司描述，而不是已確認正在進行的傳統註冊性三期試驗。312

下一步：不只血液病，也瞄準代謝及心血管風險

CorrectSequence 表示，日後管線會延伸至代謝及心血管疾病。公司公開提及過 APOC3 鹼基編輯，目標涉及高血脂及相關代謝／心血管風險。1013

目前最合理的結論

CS-101／tBE 的 HbF 重新啟動策略有清楚的生物學理據，並已有小型臨床研究支持其可令輸血依賴型 β 地中海貧血患者達到輸血獨立。跨多個遺傳與地域背景的初步結果，亦具吸引力。

不過，現有證據規模仍細，主要是單臂研究，部分更新來自公司公布；與其他基因編輯療法的臨床優劣、對更大患者群的可重複療效，以及多年後的基因組安全性，仍未有定論。對患者而言，這是一項值得密切留意的早期突破，而不是已可一概而論的最終答案。