免疫治療講到腫瘤逃避免疫系統，大家通常會諗起 PD-1／PD-L1 呢類「檢查點」。不過，新研究提出另一條可能嘅逃生路線：腫瘤未必要逐個 T 細胞直接關掉，佢可以改變自己周圍嘅化學環境。

研究人員發現，腫瘤細胞可釋放抗氧化蛋白 過氧化還原蛋白 1（peroxiredoxin-1，PRDX1），清除 T 細胞喺啟動及攻擊腫瘤時所需嘅少量活性氧（ROS）。研究團隊將呢種可能嘅免疫抑制方式稱為**「氧化還原檢查點」**（redox checkpoint）。13

關鍵不在於 ROS 越少越好

ROS 唔只係有害嘅細胞代謝副產物。水平過高時，ROS 的確會傷害細胞；但喺低而且受精準調控嘅水平，佢亦係免疫細胞傳遞訊號嘅一部分。過氧化還原蛋白（PRDX）係一類抗氧化酶，可分解過氧化氫，協助維持細胞嘅氧化還原平衡。17

最新工作分析腫瘤內細胞之間嘅液體，即「腫瘤間質液」，發現當中抗氧化物相當豐富。腫瘤來源嘅 PRDX1 會喺局部清走 ROS，令 T 細胞嘅活化、增殖同效應功能都下降。換句話講，腫瘤可能係抽走咗 T 細胞「開工」必需嘅一個化學訊號。13

呢點同 PD-1／PD-L1 檢查點並不相同：PD-1／PD-L1 主要透過抑制性受體訊號煞停免疫反應；PRDX1 模式則可能直接改寫腫瘤附近嘅氧化還原環境。不過，兩者最終都可能導致同一結果——抗腫瘤 T 細胞反應變弱。413

小鼠實驗見到咩？

現時最核心嘅證據仍然屬於臨床前研究。研究人員以 CRISPR/Cas9 基因編輯，製造無法產生 PRDX1 嘅腫瘤細胞。結果顯示，腫瘤間質液內嘅 PRDX1 減少，對 T 細胞嘅抑制亦隨之紓緩。

研究報告指，缺乏 PRDX1 嘅腫瘤受到更強嘅免疫控制；喺黑色素瘤模型中，缺乏 PRDX1 嘅腫瘤被排斥。另有原本對免疫檢查點治療無反應嘅腫瘤，在失去腫瘤 PRDX1 後變得對治療有反應。13

另一項使用炎症相關結直腸癌模型嘅研究亦發現，敲除 Prdx1 可抑制結腸腫瘤形成；腫瘤內 CD4+、CD8+ T 細胞浸潤增加，而 CD163+ 腫瘤相關巨噬細胞減少，反映腫瘤微環境可能較少免疫抑制。2

呢啲結果支持 PRDX1 可能參與腫瘤免疫逃逸，但未能證明所有癌症都依賴分泌 PRDX1，亦未能證實喺人體內封鎖 PRDX1 會有效而安全。

人體資料：有線索，未到臨床驗證

人類癌症資料目前係「值得追查」多過「已經證實」。喺結直腸癌，PRDX1 過度表達與較差預後及較少 T 細胞浸潤有關。10

肝細胞癌研究則報告，腫瘤相關細菌定殖可提升 PRDX1 表達，並與 CD8+ T 細胞殺傷力下降、PD-1 阻斷治療效益降低相關；喺體內實驗中，抑制 PRDX1 可逆轉所報告嘅耐藥表型。1

不過，腫瘤樣本中見到嘅相關性，唔等於 PRDX1 分泌就一定係某個病人腫瘤免疫逃逸嘅主因。要確認 PRDX1 可否做生物標記或治療靶點，仲需要前瞻性病人研究、藥理研究同臨床試驗。

下一步可能點樣治療？

以下方向都仍然係實驗性構想：

• 中和細胞外 PRDX1：利用抗體或其他藥物，在腫瘤細胞外中和 PRDX1，理論上可保留浸潤 T 細胞附近所需嘅 ROS 啟動訊號。
• 選擇性降低腫瘤細胞 PRDX1：以針對腫瘤嘅基因或藥物方法減少 PRDX1，有望減低免疫抑制，同時避免大範圍干擾正常組織。
• 配合 PD-1／PD-L1 或 CTLA-4 抑制劑：小鼠結果令聯合治療成為合理假說，尤其值得喺對傳統檢查點抑制劑抗藥嘅腫瘤中研究。13
• 研發較耐氧化還原壓力嘅細胞治療：將來 TCR-T 或 CAR-T 細胞或可被設計成喺高抗氧化嘅腫瘤環境仍能維持功能。不過，呢個只係依據機制推導嘅研究方向，未係成熟療法。

最大難題係「夠唔夠精準」。PRDX1 喺正常細胞內亦負責氧化還原調控；Prdx1 缺失小鼠曾出現炎症表型及紅血球清除缺陷。3 而且 PRDX1 嘅作用取決於環境：既有研究發現，PRDX1 可支援自然殺手細胞喺氧化壓力下存活同發揮抗腫瘤作用。7 所以，如果全身性抑制 PRDX1，有可能帶來毒性，甚至削弱有益嘅免疫功能。

點解呢個發現令「抗氧化一定好」變得更複雜？

呢個氧化還原檢查點模型，提供咗一個合理解釋：點解胡亂降低氧化物，未必會幫到抗癌，甚至理論上可能有反效果。若果適量 ROS 真係 T 細胞啟動所需嘅訊號，廣泛嘅抗氧化作用就可能一邊減弱免疫反應，一邊幫助癌細胞承受氧化壓力。1317

但呢個唔代表所有抗氧化物都有害，亦唔代表癌症患者應單憑呢個機制自行停用或服用補充劑。實際效應取決於化合物種類、劑量、使用途徑、時機、癌種及治療背景。舉例說，一篇臨床前研究回顧指出，高劑量維他命 C 曾喺同系淋巴瘤小鼠模型中增強抗 PD-1 效果，亦改善小鼠接受 CD8+ T 細胞治療後嘅部分反應。5

重點係精準，而唔係一刀切：喺腫瘤免疫入面，ROS 少啲唔必然更好，ROS 多啲亦唔必然更好。

總結

腫瘤分泌 PRDX1，可能係癌細胞以化學方式壓低 T 細胞反應嘅新機制：清走免疫啟動所需嘅微量 ROS。小鼠研究令 PRDX1 成為值得留意嘅聯合免疫治療候選靶點，而人類腫瘤資料則提供咗進一步研究嘅初步理據。1013

但現階段，PRDX1 應被視為一個有吸引力嘅臨床前靶點，而唔係已驗證嘅抗癌藥物標靶；患者亦不應在未諮詢腫瘤科醫生前，因而自行更改治療或補充劑安排。

免疫治療講到腫瘤逃避免疫系統，大家通常會諗起 PD-1／PD-L1 呢類「檢查點」。不過，新研究提出另一條可能嘅逃生路線：腫瘤未必要逐個 T 細胞直接關掉，佢可以改變自己周圍嘅化學環境。

研究人員發現，腫瘤細胞可釋放抗氧化蛋白 過氧化還原蛋白 1（peroxiredoxin-1，PRDX1），清除 T 細胞喺啟動及攻擊腫瘤時所需嘅少量活性氧（ROS）。研究團隊將呢種可能嘅免疫抑制方式稱為**「氧化還原檢查點」**（redox checkpoint）。13

關鍵不在於 ROS 越少越好

ROS 唔只係有害嘅細胞代謝副產物。水平過高時，ROS 的確會傷害細胞；但喺低而且受精準調控嘅水平，佢亦係免疫細胞傳遞訊號嘅一部分。過氧化還原蛋白（PRDX）係一類抗氧化酶，可分解過氧化氫，協助維持細胞嘅氧化還原平衡。17

最新工作分析腫瘤內細胞之間嘅液體，即「腫瘤間質液」，發現當中抗氧化物相當豐富。腫瘤來源嘅 PRDX1 會喺局部清走 ROS，令 T 細胞嘅活化、增殖同效應功能都下降。換句話講，腫瘤可能係抽走咗 T 細胞「開工」必需嘅一個化學訊號。13

呢點同 PD-1／PD-L1 檢查點並不相同：PD-1／PD-L1 主要透過抑制性受體訊號煞停免疫反應；PRDX1 模式則可能直接改寫腫瘤附近嘅氧化還原環境。不過，兩者最終都可能導致同一結果——抗腫瘤 T 細胞反應變弱。413

小鼠實驗見到咩？

現時最核心嘅證據仍然屬於臨床前研究。研究人員以 CRISPR/Cas9 基因編輯，製造無法產生 PRDX1 嘅腫瘤細胞。結果顯示，腫瘤間質液內嘅 PRDX1 減少，對 T 細胞嘅抑制亦隨之紓緩。

研究報告指，缺乏 PRDX1 嘅腫瘤受到更強嘅免疫控制；喺黑色素瘤模型中，缺乏 PRDX1 嘅腫瘤被排斥。另有原本對免疫檢查點治療無反應嘅腫瘤，在失去腫瘤 PRDX1 後變得對治療有反應。13

另一項使用炎症相關結直腸癌模型嘅研究亦發現，敲除 Prdx1 可抑制結腸腫瘤形成；腫瘤內 CD4+、CD8+ T 細胞浸潤增加，而 CD163+ 腫瘤相關巨噬細胞減少，反映腫瘤微環境可能較少免疫抑制。2

呢啲結果支持 PRDX1 可能參與腫瘤免疫逃逸，但未能證明所有癌症都依賴分泌 PRDX1，亦未能證實喺人體內封鎖 PRDX1 會有效而安全。

人體資料：有線索，未到臨床驗證

人類癌症資料目前係「值得追查」多過「已經證實」。喺結直腸癌，PRDX1 過度表達與較差預後及較少 T 細胞浸潤有關。10

肝細胞癌研究則報告，腫瘤相關細菌定殖可提升 PRDX1 表達，並與 CD8+ T 細胞殺傷力下降、PD-1 阻斷治療效益降低相關；喺體內實驗中，抑制 PRDX1 可逆轉所報告嘅耐藥表型。1

不過，腫瘤樣本中見到嘅相關性，唔等於 PRDX1 分泌就一定係某個病人腫瘤免疫逃逸嘅主因。要確認 PRDX1 可否做生物標記或治療靶點，仲需要前瞻性病人研究、藥理研究同臨床試驗。

下一步可能點樣治療？

以下方向都仍然係實驗性構想：

• 中和細胞外 PRDX1：利用抗體或其他藥物，在腫瘤細胞外中和 PRDX1，理論上可保留浸潤 T 細胞附近所需嘅 ROS 啟動訊號。
• 選擇性降低腫瘤細胞 PRDX1：以針對腫瘤嘅基因或藥物方法減少 PRDX1，有望減低免疫抑制，同時避免大範圍干擾正常組織。
• 配合 PD-1／PD-L1 或 CTLA-4 抑制劑：小鼠結果令聯合治療成為合理假說，尤其值得喺對傳統檢查點抑制劑抗藥嘅腫瘤中研究。13
• 研發較耐氧化還原壓力嘅細胞治療：將來 TCR-T 或 CAR-T 細胞或可被設計成喺高抗氧化嘅腫瘤環境仍能維持功能。不過，呢個只係依據機制推導嘅研究方向，未係成熟療法。

最大難題係「夠唔夠精準」。PRDX1 喺正常細胞內亦負責氧化還原調控；Prdx1 缺失小鼠曾出現炎症表型及紅血球清除缺陷。3 而且 PRDX1 嘅作用取決於環境：既有研究發現，PRDX1 可支援自然殺手細胞喺氧化壓力下存活同發揮抗腫瘤作用。7 所以，如果全身性抑制 PRDX1，有可能帶來毒性，甚至削弱有益嘅免疫功能。

點解呢個發現令「抗氧化一定好」變得更複雜？

呢個氧化還原檢查點模型，提供咗一個合理解釋：點解胡亂降低氧化物，未必會幫到抗癌，甚至理論上可能有反效果。若果適量 ROS 真係 T 細胞啟動所需嘅訊號，廣泛嘅抗氧化作用就可能一邊減弱免疫反應，一邊幫助癌細胞承受氧化壓力。1317

但呢個唔代表所有抗氧化物都有害，亦唔代表癌症患者應單憑呢個機制自行停用或服用補充劑。實際效應取決於化合物種類、劑量、使用途徑、時機、癌種及治療背景。舉例說，一篇臨床前研究回顧指出，高劑量維他命 C 曾喺同系淋巴瘤小鼠模型中增強抗 PD-1 效果，亦改善小鼠接受 CD8+ T 細胞治療後嘅部分反應。5

重點係精準，而唔係一刀切：喺腫瘤免疫入面，ROS 少啲唔必然更好，ROS 多啲亦唔必然更好。

總結

腫瘤分泌 PRDX1，可能係癌細胞以化學方式壓低 T 細胞反應嘅新機制：清走免疫啟動所需嘅微量 ROS。小鼠研究令 PRDX1 成為值得留意嘅聯合免疫治療候選靶點，而人類腫瘤資料則提供咗進一步研究嘅初步理據。1013

但現階段，PRDX1 應被視為一個有吸引力嘅臨床前靶點，而唔係已驗證嘅抗癌藥物標靶；患者亦不應在未諮詢腫瘤科醫生前，因而自行更改治療或補充劑安排。