腦部 MRI 變化或早於 PET 顯示高澱粉樣蛋白至少 7 年

一項由奧斯陸大學團隊主導的分析指出，腦部結構變化可能早於澱粉樣蛋白斑塊在 PET 掃描上達到清晰可見的水平，時間至少相差 7 年。研究人員把認知正常人士多年來重複進行的 MRI 及澱粉樣蛋白 PET 數據放在一起，再由參與者日後是否達到「高澱粉樣蛋白」門檻回頭比較腦部變化軌跡。

不過，這項研究有一個重要前提：PubMed 收錄的版本標示為 bioRxiv 預印本，並不是已在《Nature Neuroscience》正式刊登的論文。因此，結果值得關注，但目前仍不能視為經過期刊同行評審確認的定論。

研究究竟發現了甚麼？

日後在 PET 掃描中出現高澱粉樣蛋白負荷的人，早在相關 PET 結果跨過檢測門檻前至少 7 年，MRI 已顯示腦皮質結構及其隨時間變化的模式與其他人不同。換句話說，與日後澱粉樣蛋白呈陽性相關的生物過程，可能在傳統澱粉樣蛋白 PET 能夠顯示大量斑塊之前，已經反映在腦部結構上。

但這不代表每一宗腦皮質變薄都是阿茲海默症的早期警號。腦皮質本身會隨正常老化而改變，而過往研究亦顯示，皮質厚度可能同時受澱粉樣蛋白、tau 蛋白、血管負荷及其他因素影響。另一項針對認知正常成年人的研究發現，阿茲海默症相關區域的皮質變薄速度與血管負荷有關，卻未見與澱粉樣蛋白狀態有關。

研究人員如何追蹤近 20 年變化？

分析包括：

• 4,570 次縱向 MRI 掃描
• 1,684 次澱粉樣蛋白 PET 掃描
• 來自 3 個認知健康群組 的數據
• 部分重複測量歷時 接近 20 年

研究不是把單一次掃描當成診斷，而是觀察每個人的變化軌跡。團隊比較日後在 PET 上轉為高澱粉樣蛋白的人，與一直維持澱粉樣蛋白陰性人士的皮質厚度及變化速度；用作比較的 MRI，全部是在參與者轉為高澱粉樣蛋白之前取得。

這種縱向研究設計相當關鍵。單次、橫向掃描只能顯示兩組人當刻有差異；反覆掃描則有機會揭示，在日後出現某項生物變化之前，腦部結構改變的速度或分布模式是否已經不同。

為甚麼結果會挑戰「PET 陽性就是疾病開始」的理解？

澱粉樣蛋白 PET 主要用來偵測達到一定程度的纖維狀澱粉樣蛋白斑塊。換言之，掃描要到斑塊負荷累積至影像技術及判讀門檻能夠辨認的水平，結果才會被視為陽性。

因此，一次陰性或低於門檻的 PET，可能只代表目前尚未達到可偵測水平，並不一定表示與阿茲海默症相關的生物過程尚未開始。

奧斯陸團隊的結果並沒有證明腦皮質結構變化會導致澱粉樣蛋白累積，也沒有證明這些變化只在阿茲海默症出現。它挑戰的是一個較簡化的想法：把第一次澱粉樣蛋白 PET 陽性，當成疾病過程的起點。事實上，結構變化可能在那一刻之前已經進行了一段時間。

PET 未見斑塊之前，可能發生了甚麼？

單靠這項研究，未能分辨以下各種可能性：

• 澱粉樣蛋白低於 PET 的靈敏度：可溶性澱粉樣蛋白，或數量仍少的沉積物，可能已經影響腦細胞，但未足以在 PET 上清楚顯示。
• tau 蛋白相關損傷：tau 病理可能獨立於可偵測的澱粉樣蛋白，或與其同時促成皮質結構改變。
• 突觸或神經元功能失調：神經元之間的溝通在明顯症狀出現前受干擾，可能先影響腦部結構。
• 炎症、血管損傷或代謝疾病：這些因素都會影響腦部，亦可能與阿茲海默症風險重疊。
• 正常或加速老化：部分腦皮質變薄可能只是正常老化，並非特定疾病造成。

其他影像研究亦發現，在認知健康的長者中，皮質厚度與澱粉樣蛋白、tau 蛋白之間存在不同關係，反映「皮質變薄」應被視為一項生物訊號，而不是可以獨立作診斷的結果。 至於血管負荷研究，則進一步提醒大家，MRI 上的異常不應自動歸因於澱粉樣蛋白。

如果可以更早發現，醫療研究會有甚麼改變？

假如這種模式日後獲更多研究重複驗證，而且準確度足以應用於個別人士，定期 MRI 或可協助研究人員在症狀出現、或 PET 顯示高澱粉樣蛋白負荷之前，監測腦部變化。MRI 亦可與血液生物標記、認知測試、遺傳風險資料，以及 tau 或澱粉樣蛋白影像結合，建立更完整的風險評估。

更早期的生物監測，理論上可以幫助研究人員：

• 找到合適人士參與預防性治療試驗
• 在明顯症狀出現前量度疾病進展
• 在較早階段測試治療方法
• 分辨阿茲海默症相關變化與血管或年齡相關變化
• 確認哪些早期訊號真正能預測日後認知衰退

但現階段，這項結果 不支持 把一般 MRI 看到的皮質變薄，直接用作大規模人口篩查或阿茲海默症診斷。真正尚待回答的問題是：即使能夠提早發現這些變化，及早採取行動是否真的可以改善患者結果。

GLP-1 藥物的「一好一壞」結果帶來甚麼啟示？

疾病時間點同樣影響治療研究。臨床試驗可能在症狀及既有病理已經形成後才開始，但疾病的生物過程或許早在多年前已經悄悄展開。

一項規模較小、使用注射式 liraglutide 的研究，報告指阿茲海默症較容易受影響的腦區可能出現較少腦容量流失，認知衰退亦有較慢的訊號。這些結果屬於令人鼓舞的影像及早期臨床訊號，並不足以證明 liraglutide 是有效的阿茲海默症治療。

相比之下，Novo Nordisk 規模較大的 EVOKE 及 EVOKE+ 第 3 期試驗，於 566 個研究中心隨機分配 3,808 名參與者，測試每日一次、最高 14 毫克的口服 semaglutide。104 星期後，在早期有症狀的阿茲海默症患者中，semaglutide 與安慰劑相比，未能減慢認知或日常功能衰退。

這並不代表所有 GLP-1 藥物都對阿茲海默症無效，而是表示在這批參與者、所測試的劑量及治療時間內，口服 semaglutide 未能帶來臨床益處。liraglutide 與 semaglutide 的結果出現差異，可能與藥物分子本身、劑量、體內暴露量、注射與口服劑型、開始治療的時機、疾病階段，或實際抵達相關腦部靶點的藥量有關。不過，這些目前都只是研究假設，並非試驗已經證實的原因。

研究仍要填補的空白

MRI 研究與 GLP-1 試驗，其實從不同角度指向同一個難題：阿茲海默症相關生物過程可能在多年內悄悄發展，但可靠的檢測及治療試驗往往要到較後期才開始。

下一步研究需要確認哪些早期腦部結構變化具有特異性及預測力，驗證較方便、負擔較低的生物標記，在同行評審期刊研究中重複奧斯陸團隊的結果，並測試在斑塊負荷尚未大幅增加前介入，是否真的能保留認知能力。

所以，這項「至少 7 年」的 MRI 訊號，現階段最合理的理解是：阿茲海默症可被影像偵測的時間線，可能比單靠澱粉樣蛋白 PET 所見更早開始；它仍不是可以即時使用的診斷方法，更不是已確立的治療路線。