敲除P2RY8：打開通往腫瘤嘅大門

腫瘤會分泌一種分子，激活T細胞表面嘅P2RY8受體，呢個就好似一個「煞車系統」，令T細胞冇辦法進入腫瘤。敲除P2RY8就等同將呢個煞車掣拆走，令T細胞可以大量湧入實體腫瘤內部 。P2RY8編碼嘅係一個G蛋白偶聯受體（GPCR），一旦被激活，就會經由Gα13傳遞訊號，限制T細胞嘅遷移。科學家破壞咗呢條路徑之後，T細胞就可以喺腫瘤內部積聚到標準CAR-T細胞遠遠比唔上嘅數量 。

敲除GNAS：保持抗癌戰鬥力

就算T細胞入到腫瘤，仲要面對充滿抑制訊號嘅惡劣微環境。GNAS（編碼Gαs蛋白）就似一個中央信號處理中心，負責接收同處理嚟自腫瘤微環境嘅多種抑制訊號。敲除GNAS可以令T細胞對呢啲訊號「免疫」，繼續大量製造干擾素-γ（IFN-γ），呢個係一種關鍵嘅抗癌效應分子 。咁樣，T細胞就可以喺實體腫瘤入面保持活力，唔會咁易被壓制到失效。

兩者結合：滲入同活性雙管齊下

同時敲除P2RY8同GNAS可以帶嚟協同效應：T細胞唔單止可以大量進入腫瘤，入到去仲可以保持高度活躍。喺肺癌小鼠模型中，即使用好低劑量嘅雙編輯CAR-T細胞，都有三分之二嘅小鼠喺研究結束時完全冇腫瘤；相反，使用普通CAR-T細胞嘅組別就冇一隻小鼠可以清除腫瘤 。

多種實體腫瘤模型都見效

呢兩個基因編輯嘅好處唔止局限於肺癌。單單敲除GNAS嘅CAR-T細胞，已經可以令黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、胃食道腺癌同子宮肉瘤等多種實體腫瘤模型嘅腫瘤縮細 。喺嚟自卵巢癌同黑色素瘤病人嘅T細胞入面測試，呢個組合編輯都一樣有效，證明可以應用喺病人身上 。

喺小鼠身上觀察超過六個月，都冇發現長期副作用，反映呢個治療方案嘅安全性相當理想 。

新嘅發現平台

能夠搵出P2RY8同GNAS，全靠同一團隊開發嘅新型體內CRISPR篩選平台。呢個平台可以喺腫瘤小鼠嘅活體環境入面，對人類原代T細胞進行全基因組範圍嘅功能喪失篩選，打破咗以前CRISPR篩選只能夠喺體外進行，或者需要使用大量動物嘅限制 。呢個系統嘅做法係喺腫瘤細胞上面過度表達CD3 scFv，令研究人員可以回收大量腫瘤浸潤T細胞，用相對少嘅動物就可以做到全面分析 。

對癌症免疫治療嘅意義

呢項研究係令CAR-T細胞療法有效對付實體腫瘤嘅重要一步，而實體腫瘤正正佔咗大部分癌症個案。呢個雙編輯策略針對咗實體腫瘤免疫治療嘅兩個最大障礙：T細胞難以滲入腫瘤，同埋腫瘤微環境嘅免疫抑制效應。喺長期小鼠研究入面觀察到嘅良好安全性，都支持呢個策略有條件進一步發展到臨床測試 。

敲除P2RY8：打開通往腫瘤嘅大門

腫瘤會分泌一種分子，激活T細胞表面嘅P2RY8受體，呢個就好似一個「煞車系統」，令T細胞冇辦法進入腫瘤。敲除P2RY8就等同將呢個煞車掣拆走，令T細胞可以大量湧入實體腫瘤內部 。P2RY8編碼嘅係一個G蛋白偶聯受體（GPCR），一旦被激活，就會經由Gα13傳遞訊號，限制T細胞嘅遷移。科學家破壞咗呢條路徑之後，T細胞就可以喺腫瘤內部積聚到標準CAR-T細胞遠遠比唔上嘅數量 。

敲除GNAS：保持抗癌戰鬥力

就算T細胞入到腫瘤，仲要面對充滿抑制訊號嘅惡劣微環境。GNAS（編碼Gαs蛋白）就似一個中央信號處理中心，負責接收同處理嚟自腫瘤微環境嘅多種抑制訊號。敲除GNAS可以令T細胞對呢啲訊號「免疫」，繼續大量製造干擾素-γ（IFN-γ），呢個係一種關鍵嘅抗癌效應分子 。咁樣，T細胞就可以喺實體腫瘤入面保持活力，唔會咁易被壓制到失效。

兩者結合：滲入同活性雙管齊下

同時敲除P2RY8同GNAS可以帶嚟協同效應：T細胞唔單止可以大量進入腫瘤，入到去仲可以保持高度活躍。喺肺癌小鼠模型中，即使用好低劑量嘅雙編輯CAR-T細胞，都有三分之二嘅小鼠喺研究結束時完全冇腫瘤；相反，使用普通CAR-T細胞嘅組別就冇一隻小鼠可以清除腫瘤 。

多種實體腫瘤模型都見效

呢兩個基因編輯嘅好處唔止局限於肺癌。單單敲除GNAS嘅CAR-T細胞，已經可以令黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、胃食道腺癌同子宮肉瘤等多種實體腫瘤模型嘅腫瘤縮細 。喺嚟自卵巢癌同黑色素瘤病人嘅T細胞入面測試，呢個組合編輯都一樣有效，證明可以應用喺病人身上 。

喺小鼠身上觀察超過六個月，都冇發現長期副作用，反映呢個治療方案嘅安全性相當理想 。

新嘅發現平台

能夠搵出P2RY8同GNAS，全靠同一團隊開發嘅新型體內CRISPR篩選平台。呢個平台可以喺腫瘤小鼠嘅活體環境入面，對人類原代T細胞進行全基因組範圍嘅功能喪失篩選，打破咗以前CRISPR篩選只能夠喺體外進行，或者需要使用大量動物嘅限制 。呢個系統嘅做法係喺腫瘤細胞上面過度表達CD3 scFv，令研究人員可以回收大量腫瘤浸潤T細胞，用相對少嘅動物就可以做到全面分析 。

對癌症免疫治療嘅意義

呢項研究係令CAR-T細胞療法有效對付實體腫瘤嘅重要一步，而實體腫瘤正正佔咗大部分癌症個案。呢個雙編輯策略針對咗實體腫瘤免疫治療嘅兩個最大障礙：T細胞難以滲入腫瘤，同埋腫瘤微環境嘅免疫抑制效應。喺長期小鼠研究入面觀察到嘅良好安全性，都支持呢個策略有條件進一步發展到臨床測試 。