兩大基因編輯 令CAR-T細胞有效擊破實體腫瘤

CAR-T細胞療法雖然已經為血癌治療帶嚟革命性突破，但喺實體腫瘤面前就一直舉步維艱。腫瘤微環境會主動壓制免疫細胞，令佢哋冇辦法入到腫瘤內部進行攻擊。最近，Gladstone研究所同UC San Francisco（UCSF）嘅科學家發現咗兩個基因編輯，可以幫CAR-T細胞突破呢啲屏障，喺臨床前模型中大幅提升對付實體腫瘤嘅效力 。

呢項發現係靠全球首次喺活體動物入面做人類T細胞全基因組CRISPR篩選先至做到。由Qi Liu、Julia Carnevale同Alex Marson帶領嘅團隊，將研究成果發表喺2026年嘅《Nature》期刊 。

兩個關鍵基因編輯：P2RY8同GNAS

呢次篩選搵出兩個基因，當佢哋被敲除（失去功能），可以顯著提升CAR-T細胞對抗實體腫瘤嘅能力：P2RY8同GNAS。每個基因嘅作用機制都唔同，而將兩者結合就可以產生強勁嘅協同效應 。

敲除P2RY8：打開通往腫瘤嘅大門

腫瘤會分泌一種分子，激活T細胞表面嘅P2RY8受體，呢個就好似一個「煞車系統」，令T細胞冇辦法進入腫瘤。敲除P2RY8就等同將呢個煞車掣拆走，令T細胞可以大量湧入實體腫瘤內部 。P2RY8編碼嘅係一個G蛋白偶聯受體（GPCR），一旦被激活，就會經由Gα13傳遞訊號，限制T細胞嘅遷移。科學家破壞咗呢條路徑之後，T細胞就可以喺腫瘤內部積聚到標準CAR-T細胞遠遠比唔上嘅數量 。

敲除GNAS：保持抗癌戰鬥力

就算T細胞入到腫瘤，仲要面對充滿抑制訊號嘅惡劣微環境。GNAS（編碼Gαs蛋白）就似一個中央信號處理中心，負責接收同處理嚟自腫瘤微環境嘅多種抑制訊號。敲除GNAS可以令T細胞對呢啲訊號「免疫」，繼續大量製造干擾素-γ（IFN-γ），呢個係一種關鍵嘅抗癌效應分子 。咁樣，T細胞就可以喺實體腫瘤入面保持活力，唔會咁易被壓制到失效。

兩者結合：滲入同活性雙管齊下

同時敲除P2RY8同GNAS可以帶嚟協同效應：T細胞唔單止可以大量進入腫瘤，入到去仲可以保持高度活躍。喺肺癌小鼠模型中，即使用好低劑量嘅雙編輯CAR-T細胞，都有三分之二嘅小鼠喺研究結束時完全冇腫瘤；相反，使用普通CAR-T細胞嘅組別就冇一隻小鼠可以清除腫瘤 。