遺傳基因決定癌症風險程度比你想像中高：Nature 重磅研究揭示真相

• 四種基因背景唔同嘅老鼠品系被繁殖出嚟，佢哋嘅基因多樣性同人類族群嘅差異差唔多 。
• 每一隻老鼠都喺相同嘅嚴格控制環境下，喺同一日齡（15 日大）接受同一劑量嘅肝致癌物二乙基亞硝胺 (DEN) 。DEN 係一種喺煙草煙霧同部分加工食品入面搵到嘅化學物，會令肝細胞嘅 DNA 受損 。
• 團隊為 接近 600 個腫瘤 進行咗全基因組測序，並重構咗每個腫瘤由最初致癌突變開始嘅演化過程 。

關鍵生物學發現： 喺所有老鼠品系入面，腫瘤幾乎都係透過活化同一條 MAPK 信號通路 嚟獲得驅動突變。不過，取決於老鼠嘅遺傳基因背景，呢個驅動突變會以唔同程度影響 其他癌症相關信號通路 嘅活性，並且喺某啲基因背景嘅老鼠入面，會明顯傾向出現 全基因組加倍（即係成個染色體組翻倍）嘅現象 。

Professor Odom 話：「癌症唔係完全靠運氣產生嘅。雖然腫瘤好多時會到達相同嘅生物學終點，但去到終點嘅路係由一個人嘅基因背景決定嘅」。

遺傳基因點樣影響 DNA 損傷同癌症風險？

呢項研究係建基於一個好穩固嘅生物學框架：癌症係因為 DNA 累積咗突變，令細胞失控生長而產生嘅 。環境因素好似煙草煙霧或者陽光，會影響到 DNA 受損嘅程度；但遺傳基因嘅變異會影響到突變累積嘅數量，同細胞點樣回應損傷 。

• 遺傳性癌症易感基因——包括腫瘤抑制基因、致癌基因同編碼 DNA 修復蛋白嘅基因——已知如果呢啲基因發生突變，會令到一個人患上特定癌症嘅風險好高 。
• 不過，大部分癌症風險其實唔係嚟自呢啲罕見嘅高滲透率突變。相反，遍佈成個基因組嘅常見基因變異 會形成一個易感性嘅光譜 。研究指出，喺暴露於相同致癌物嘅人入面，癌症發生率嘅差異，可以歸因於人與人之間基因構成嘅差異 。
• 就算係帶有遺傳性癌症易感突變嘅人，佢哋最終會唔會生癌，仲會受到其他基因同環境因素嘅影響 。

點解大部分煙民唔會生肺癌（同部分非煙民反而會生）？

呢項研究直接解釋咗呢個困擾大家好耐嘅謎團。研究人員明確指出：「唔係每一個暴露喺相同環境風險因素嘅人都會生癌。大部分煙民唔會生肺癌——而部分非煙民反而會生肺癌。箇中原因幾乎可以肯定係關乎我哋嘅遺傳基因構成」。

• 之前嘅人類佇列研究好難證明呢個因果關係，因為每個人嘅生活方式、環境同暴露歷史都唔同，幾乎冇可能將基因嘅影響同環境因素嘅干擾分開 。
• 呢項研究透過喺老鼠身上控制環境變數，提供咗直接嘅因果證據，證明淨係基因背景本身——唔關暴露差異事——已經可以決定腫瘤易感性、產生邊啲突變類型，同埋腫瘤用咩路徑進展 。

對癌症篩查同個人化治療嘅啟示

研究人員話呢啲發現對「癌症篩查同精準醫學有啟示」。

• 風險分層同篩查： 將來嘅癌症預防同篩查策略，可能需要更小心噉考慮埋遺傳基因同人群嘅多樣性 。基因背景屬於「高易感性」嘅人，可能更早或者更頻密咁做篩查會有好處。
• 個人化治療： 研究顯示，病人對會破壞 DNA 嘅癌症治療（例如化療、放療）嘅反應，可能會因為佢哋嘅背景基因而好唔同 。如果基因背景會影響突變過程同驅動腫瘤嘅信號通路，咁同一種藥喺唔同基因背景嘅病人身上，效果可能會好唔同。
• 人群多樣性： 研究發現，相當於人類族群多樣性嘅基因差異，會產生截然唔同嘅腫瘤結果。呢個發現凸顯咗癌症研究同臨床試驗需要包括更多元化嘅人群 。

第一作者 Dr. Sarah Aitken 總結話：「如果基因背景會影響癌症風險同腫瘤嘅演化路徑，咁我哋就需要諗清楚，要點樣為唔同基因背景嘅人進行癌症篩查同治療」。