GCAR1：加拿大首創 CAR-T 細胞療法，瞄準實體瘤新希望

咩係 GCAR1？

GCAR1 係一款「同類首創」（first-in-class）嘅第二代嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法，由加拿大 卡加利大學（University of Calgary） 同 麥馬士達大學（McMaster University） 嘅研究團隊共同開發，專門為咗對付實體瘤而設計 。佢被形容為加拿大本土研發、針對實體瘤嘅首款 CAR-T 療法 。

點樣透過 GPNMB 蛋白瞄準實體瘤？

GCAR1 嘅目標係 GPNMB（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B）呢個表面蛋白，係一種由 MiTF 轉錄因子家族調控嘅第一型穿膜糖蛋白 。

呢種療法係用病人自己嘅 T 細胞（即自體細胞），喺實驗室用慢病毒載體進行基因改造，令 T 細胞表达一個包含「全人源單鏈可變區片段（scFv）」嘅 CAR。呢個 scFv 來自一種專門針對 GPNMB 嘅單克隆抗體 。

GPNMB 喺呢啲癌種特別活躍：

• 肺泡軟組織肉瘤（Alveolar Soft Part Sarcoma, ASPS）
• MiT/TFE 基因融合驅動嘅其他癌症
• 腎細胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）嘅某啲亞型
• 三陰性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）
• 未分化多形性肉瘤（Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma, UPS）
• 膠質母細胞瘤（Glioblastoma, GBM）

因為呢個特點，GPNMB 成為咗一個經臨床驗證、安全性較高嘅免疫治療靶點 。

早期臨床結果：ASPS 患者嘅初步希望

• 首次人體試驗喺 2023 年完成 。
• 卡加利嘅 Arthur J.E. Child 綜合癌症中心至今有 兩名患者 接受咗治療 。
• 第一位患者 嘅生命延長咗 18 個月，最後仍因癌症離世 。
• 第二位患者 出現「顯著嘅腫瘤縮小」，到目前為止治療效果持續 。
• 研究人員指出，GCAR1 係首款喺 ASPS 呢種罕見癌症身上顯示出強大潛力嘅 CAR-T 療法 。

⚠️ 重要提醒： 呢啲結果只係嚟自極少數病人（n=2），而且係由新聞報導披露，並非嚟自經過同儕審查嘅學術論文。嚴格嘅 Phase I 完整數據仲未喺醫學期刊上發表 。

正在進行嘅 Phase I/II 試驗：邊啲癌症有得試？

現時嘅 Phase I 研究（代號 NCT07297667，預計 2026 年 3 月 開始招募）正招募患有以下 復發/難治性 GPNMB 陽性實體瘤 嘅病人 ：

• 肺泡軟組織肉瘤（ASPS） —— 主要適應症
• 腎細胞癌（唔包括透明細胞亞型）
• 三陰性乳腺癌（TNBC）

另外，仲有一個專門針對復發性 ASPS 嘅獨立試驗（NCT06813417）已經啟動 。

點解 CAR-T 療法喺實體瘤咁難搞？

CAR-T 療法喺血癌（例如白血病、淋巴瘤）已經相當成功，但一轉到實體瘤就阻力重重 ：

1. 免疫抑制微環境（TME）：實體瘤會營造一個 hostile 環境，透過調節性 T 細胞、骨髓源性抑制細胞同抑制性細胞因子，主動壓低 CAR-T 細胞嘅功能 。
2. 難以滲透：CAR-T 細胞好難穿過緻密嘅腫瘤組織，抵達核心位置 。
3. 抗原唔均勻同容易走甩：實體瘤嘅癌細胞表面抗原表達唔一致，冇咗目標抗原嘅癌細胞就可以避開攻擊，導致復發 。
4. 缺乏真正嘅腫瘤特異性抗原：好多靶點都喺正常組織有表達，搞到 CAR-T 細胞可能「誤傷良民」，引起「靶向腫瘤外毒性」。
5. 物理屏障：實體瘤有濃密嘅基質、異常嘅血管、缺氧環境同營養不足，通通都妨礙 CAR-T 細胞嘅生存同持續作用 。

GCAR1 揀中 GPNMB 呢個靶點，正正係為咗解決「抗原特異性」呢個大難題。早期結果顯示，至少喺部分患者身上，佢已經能夠克服某啲上述障礙 。