中國原創 LEAPER RNA 編輯平台首度臨床應用 三歲半 DMD 患童持續見效

LEAPER 2.0 療法點樣運作？

LE051 候選藥物採用嘅 LEAPER 2.0 平台，通過腺相關病毒（AAV）載體，將**共價閉合環形 ADAR 招募 RNA（circ-arRNA）**送入體內 。呢啲環形 RNA 會「召喚」身體本身就有嘅 ADAR（腺苷脫氨酶作用於 RNA）酵素，喺目標前信使 RNA（pre-mRNA）上進行精準嘅 A-to-I 編輯。

簡單嚟講，LEAPER 2.0 作用嘅目標係 DMD 基因轉錄本入面嘅關鍵剪接元件，通過誘導第 51 號外顯子跳過（exon 51 skipping），繞過引致框移突變嘅錯誤位點，令閱讀框恢復正常，最後生產出一個截短咗但仍然有功能嘅抗肌萎縮蛋白（dystrophin）。呢個機制至少部份係依賴 ADAR 酵素嚟完成，預計可以幫到大約 13% 基因突變適合跳過外顯子 51 嘅 DMD 患者 。

關鍵臨床結果同運動功能改善

• 喺一項首次人體研究入面，三名兒科 DMD 患者接受咗單次靜脈注射 LE051。經過一年追蹤，三名患者相對佢哋原本預期嘅病情自然惡化軌跡，都表現出**「顯著而且持續嘅運動功能改善」**。
• 同一項研究嘅非人靈長類動物模型（攜帶常見 DMD 熱點突變）數據顯示，單次注射療法之後，抗肌萎縮蛋白恢復同運動功能改善效果至少持續咗 1.5 年，而且並無誘發對抗肌萎縮蛋白嘅免疫反應 。
• 研究報告指出，接受治療嘅患者喺運動同心肺功能方面都有可量度嘅進步 。

安全性表現

• 喺首次人體研究入面，LE051 被認為係安全而且耐受性良好嘅，接受治療嘅患者並無出現針對恢復後抗肌萎縮蛋白嘅免疫反應 。
• 非人靈長類動物模型數據同樣冇發現針對恢復後抗肌萎縮蛋白嘅不良免疫反應——呢點正正係一啲早期基因療法曾經面對過嘅安全隱憂 。

呢項突破有幾重要？

• 呢項研究由北京大學魏文勝教授、昆明理工大學陳永昌教授、季維智院士同上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心王紀文教授等團隊合作完成，喺 2026 年 6 月 10 日刊登喺國際頂尖期刊《Cell》。佢嘅意義在於：（1）係 LEAPER RNA 編輯平台首次應用於臨床治療 DMD；（2）同時係全球首次將 RNA 編輯用喺人類 DMD 患者身上。
• 呢項成果為「一次性 AAV 遞送 RNA 編輯療法」提供咗概念驗證——唔單止令病情穩定，而係實實在在令嚴重遺傳性肌肉病嘅患者出現功能上嘅運動改善，而且效果持久 。

同其他 DMD 基因療法點樣比較？

療法	主要特點	同 LE051 點樣比較
反義寡核苷酸（ASO；例如 eteplirsen、golodirsen）	每星期靜脈注射；抗肌萎縮蛋白恢復量偏低（外顯子 51 ASO 治療一年約正常水平 0.2–0.3%）；必須重複用藥	LE051 只需單次注射，早期臨床數據顯示運動改善幅度更大、更持久，唔需要終身每星期注射
CRISPR-Cas9 基因組編輯	DNA 層面永久修正；小鼠模型顯示抗肌萎縮蛋白恢復至少持續 18 個月；有脫靶編輯、Cas9 免疫原性及雙鏈斷裂毒性風險	LE051 作用喺RNA 層面，避免永久改動基因組，減低長期脫靶憂慮；RNA 編輯本身係可逆嘅，而且唔需要引入外源 Cas 核酸酶
AAV 媒介外顯子跳過（U7snRNA；例如 AAV9-U7ex51）	單次 AAV 劑量；小鼠模型效果持久；用改良 snRNA 引導剪接體跳過外顯子；仍處於臨床前／早期臨床階段	LE051 利用人體本身嘅 ADAR 酵素，而唔係改良 snRNA，可能降低免疫原性風險；早期非人靈長類數據顯示效果持續 1.5 年
腺嘌呤鹼基編輯（ABE）	AAV 遞送鹼基編輯器透過剪接位點編輯誘導外顯子跳過；人源化小鼠模型全身抗肌萎縮蛋白恢復	同樣有單次 AAV 注射優勢；但鹼基編輯器體積較大，需要遞送外源編輯酶（Cas9 切口酶＋脫氨酶），面臨 AAV 包裝容量限制同潛在脫靶 RNA 編輯風險
迷你抗肌萎縮蛋白基因療法（例如 delandistrogene moxeparvovec）	AAV 將縮短但有功能嘅抗肌萎縮蛋白基因送到肌肉細胞；部分地區已獲批；可能誘發針對新蛋白嘅免疫反應；部分患者持久性有限	LE051 恢復患者自己嘅抗肌萎縮蛋白閱讀框，蛋白更「自然」，潛在免疫原性較低；早期數據顯示冇出現抗肌萎縮蛋白免疫反應

證據不足嘅地方：目前仲未有 LE051 同 ASO、鹼基編輯或 AAV-U7snRNA 喺兒科患者身上嘅頭對頭定量比較——LE051 嘅臨床數據仍然處於好早期階段（得三名患者、開放標籤、冇安慰劑對照），而且已經公佈嘅運動功能終點數據，現有資料來源並無提供具體數值（例如 6 分鐘步行距離嘅變化）。LE051 嘅重要性在於，佢係第一個進入人類臨床應用嘅 RNA 編輯 DMD 療法，而且早期安全性同療效訊號正面，值得進一步擴大研究。

臨床試驗背景補充

呢項由上海交通大學醫學院贊助嘅早期探索性臨床研究（註冊編號 NCT06900049），目的係評估單次靜脈輸注 LE051 喺 DMD 患者身上嘅安全性、耐受性、療效、藥代動力學、藥效學同免疫反應，以及長期安全性同療效 。研究預計招募 12 名 4 至 8 歲嘅男性患者，由 2024 年 10 月開始，主要研究地點係上海兒童醫學中心 。研究嘅主要結果指標包括北極星步行評估（NSAA）總分相對基線嘅變化 。

對於 DMD 臨床試驗嚟講，6 分鐘步行距離（6MWD）係目前最廣泛接受嘅主要終點指標之一，能夠可靠咁量度步行能力同心肺功能，而且具備良好嘅可重複性 。研究顯示，6MWD 變化達 28.5 至 36.3 米，或者 NSAA 總分變化達 2.8 至 3 分，就可以被視為有臨床意義嘅真實變化 。呢啲指標有助我哋更客觀咁理解 LE051 未來更大規模臨床試驗嘅結果。