約翰霍普金斯大學發現TEAD1蛋白「儲存庫」，揭開細胞調控全新維度

細胞內部嘅基因調控，係一場精妙嘅平衡遊戲。咁多年嚟，科學家一直專注研究細胞點樣「打開」基因開關，但約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）嘅一項新發現，就揭示咗一套精密嘅機制，負責將基因穩妥咁保持喺「關閉」狀態。呢個發現嘅核心，係一種已知同癌症有關嘅蛋白質TEAD1——研究團隊發現，細胞會主動將佢哋困喺曾被視為「垃圾DNA」區域嘅「儲存庫」入面。

呢項由約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院（Bloomberg School of Public Health）嘅蔡實驗室（Cai Lab）領導嘅研究，為「河馬信號通路」（Hippo signaling pathway）引入咗全新嘅調控層次。呢條信號通路係器官大小嘅關鍵調節器，亦係癌細胞入面經常出錯嘅地方。同時，呢個發現亦大大擴展咗我哋對細胞點樣利用「生物分子凝聚體」——即係透過「液-液相分離」形成嘅無膜細胞器——嚟控制最基本生命過程嘅理解。

一種全新嘅凝聚體：具抑制功能嘅儲存庫

TEAD1嘅經典角色已經好清楚。當河馬通路被閂咗嗰陣，佢嘅夥伴蛋白YAP/TAZ就會走入細胞核，同TEAD1結合。佢哋一齊會形成「轉錄凝聚體」，就好似一個「中樞」咁，集中晒所有機器去啟動嗰啲驅使細胞增生嘅基因 [2, 3]。呢個過程往往係癌症發展嘅關鍵步驟。

不過，約翰霍普金斯大學嘅團隊利用高解像度成像技術同多種基因組學方法，喺病人身上提取嘅腎細胞癌細胞入面，發現咗TEAD1一種完全唔同嘅行為。佢哋發現TEAD1自己亦會形成凝聚體，但係功能上同YAP/TEAD嗰啲「中樞」完全相反。呢啲新結構係「轉錄上唔活躍」嘅，意思即係佢哋唔會參與基因激活嘅過程 [10, 12]。

關鍵在於，呢啲TEAD1凝聚體唔係隨機散布喺細胞核各處。佢哋會特登搵上門，綁定喺「中心粒周圍異染色質」（pericentromeric heterochromatin）上面——呢啲係基因組入面一啲封裝得好實、好多重複序列嘅區域，通常位於染色體嘅中心附近 。呢個蛋白會用佢嘅DNA結合域，扣住潛藏喺呢啲沉默DNA入面嘅特定MCAT序列 。透過將TEAD1綁定喺呢啲冇轉錄活性嘅基因組區域，呢啲凝聚體實際上係扮演緊一個「儲存庫」或者「分子水槽」嘅角色，將蛋白質隔離開嚟，遠離啲活躍嘅基因啟動子，防止佢哋走咗去第度亂咁開著啲基因 [10, 12]。

如果呢啲「儲存庫」被破壞，會發生咩事？

咁順理成章下一條問題就係，如果呢套儲存系統壞咗會點。研究暗示，如果呢啲凝聚體被破壞，被隔離嘅TEAD1就會被釋放出嚟，自由咁周圍走，同基因組各處嘅DNA結合，有可能引發零星嘅基因錯誤激活。呢個概念同癌症生物學有直接關聯，因為中心粒周圍異染色質區域正正係實體癌同血液癌症入面最常見嘅斷裂點之一 。呢啲基因組區域變得不穩定，係引致基因組不穩嘅已知因素，而呢項新發現更加指出，好似TEAD1呢類調控蛋白嘅釋放，可能係一個之前被隱藏咗嘅連鎖後果。

雖然直接破壞TEAD1儲存凝聚體嘅具體結果仲研究緊，但平行嘅研究已經證明咗操控相關凝聚體嘅治療效果。另一項研究顯示，一條由TEAD1本身衍生出嚟嘅肽，可以有效噉阻止嗰啲促進癌症嘅YAP凝聚體形成。呢種破壞重新激活咗「AMPK信號通路」（一條關鍵嘅代謝調節器），並且喺動物模型入面抑制咗原發性肝癌嘅發展 。呢個結果表明，以凝聚體動力學作為標靶嚟治療癌症嘅概念，唔單止可行，而且非常有效。

融入生物分子凝聚體研究同治療更廣闊嘅版圖

約翰霍普金斯大學嘅呢項發現，為迅速發展嘅「生物分子凝聚體」領域增添咗一塊關鍵嘅概念拼圖。早前我哋已經知道，癌細胞會騎劫「液-液相分離」呢個過程，去製造超強力啟動致癌基因表達嘅「轉錄凝聚體」，呢個可以話係癌細胞嘅「阿基里斯之踵」（致命弱點）。而今次搵到TEAD1嘅抑制性儲存凝聚體，就係首次揭示咗細胞喺調控基因嘅「天秤」上，會同時運用「相分離」呢個機制做兩面嘅嘢：激活同隔離。

呢個發現從根本上將治療標靶嘅範圍，由一個機制擴展到兩個截然不同嘅方向：

• 阻斷「激活型」凝聚體： 呢個係一個已經確立嘅策略，集中破壞YAP/TEAD或者其他驅動癌症生長嘅「轉錄液滴」。現時已有數種TEAD抑制劑，例如BGC-515，正喺間皮瘤等癌症嘅第一期臨床試驗階段 。而嗰種利用TEAD1衍生肽嚟拆解YAP凝聚體嘅方法，就係臨床前研究入面另一個強而有力嘅例子 。

• 操控「抑制型」凝聚體： 發現TEAD1儲存庫，為治療提供咗全新嘅邏輯思路。未來嘅療法或者可以設計嚟穩定呢啲「關閉掣」凝聚體，將致癌蛋白好似TEAD1咁，鎖喺一個冇害嘅儲存狀態。相反，對於一啲扮演腫瘤抑制角色嘅蛋白，我哋或者可以阻止佢哋被隔離喺呢啲儲存庫入面，從而恢復佢哋嘅抗癌活性。

因此，約翰霍普金斯大學蔡實驗室嘅呢項工作，唔單止係發現咗一個新嘅細胞結構，更加係揭示咗一個生物調控嘅新原理。佢證明咗，細胞決定打開基因嘅同時，亦存在一個同樣主動嘅過程，去確保基因保持關閉，而呢兩個過程都係由「液-液相分離」呢個相同嘅物理原理嚟精心策劃。呢個發現為新一代癌症療法奠定咗基礎，呢啲療法唔單止係阻斷蛋白質嘅活性位點，而係重新編程嗰啲控制蛋白質位置同功能嘅「液態液滴」。