通用基因時鐘：點樣從分子層面睇住你變老同預測壽命

轉錄組時鐘點樣估算真實年齡同預測死亡風險？

「實際年齡」淨係話你知你出世咗幾耐，但「生物年齡」反映嘅係細胞同組織嘅真實功能狀態。轉錄組時鐘就係透過量化數百到數千個隨住生命歷程而有規律變化嘅基因活動水平，嚟量度呢個生物年齡 。

Tyshkovskiy 同 Gladyshev 團隊嘅做法好聰明。佢哋用嚟自嚙齒類動物、靈長類同人類嘅海量 RNA 測序數據，訓練咗機器學習模型，令呢啲時鐘天生就係跨物種、跨組織嘅 。

更犀利嘅係，呢啲模型唔係淨係識估實際年齡咁簡單。團隊將每個樣本嘅生存數據都整合埋入去，構建咗第二代時鐘，直接根據「預期死亡概率」嚟訓練 。呢啲受過「死亡訓練」嘅時鐘，可以極之準確咁預測喺小鼠、大鼠、獼猴同人類身上，身體實際經歷咗幾多衰老，以及喺不久嘅將來因為任何原因死亡嘅機會率有幾高 。

好關鍵嘅一點係，呢啲時鐘捉到兩種信號：一種係各個組織「共享」嘅全局衰老特徵，另一種係某個「組織獨有」嘅功能失調。舉個例，一個同炎症同免疫激活相關嘅衰老基因程式，會喺大腦、肝臟、腎臟同血液中一致出現；但某啲新陳代謝嘅轉變就可能只會喺特定嘅器官中見到 。咁即係話，一個簡單嘅血液樣本，已經可以提供有意義嘅全身性生物年齡讀數，但如果你要追蹤特定器官嘅衰老情況，就可能要用到針對該組織嘅專用時鐘 。

點樣利用呢啲時鐘加速抗衰老療法嘅開發？

一直以嚟，衰老研究（Geroscience）嘅一大瓶頸就係測試速度太慢。你要證明一種療法真係可以延長健康壽命，傳統嘅長壽研究（例如喺老鼠身上）閒閒哋要三到四年，花費數百萬美元。

轉錄組時鐘就可以將呢個時間線極度壓縮。透過提供一個快速嘅分子層面生物年齡讀數，研究員唔使再等到啲動物老死。佢哋只需要拎個組織樣本，度吓個時鐘，就可以睇到嗰項干預措施係咪將轉錄組推向咗一個更年輕嘅狀態 。

因為呢啲時鐘喺各物種中都係保守嘅，一種喺老鼠身上可以令轉錄組「回春」嘅藥，可以直接同人類衰老特徵做基準對比——例如用英國生物銀行（UK Biobank）呢類大規模人類數據庫，就可以大大加快由老鼠研究到人類應用嘅進程 。

呢項研究本身就已經展示咗，已知可以延長壽命嘅干預措施——包括飲食限制、雷帕霉素（rapamycin）同各種長壽基因模型——都可以被呢啲時鐘捕捉到，佢哋會令轉錄組呈現出更年輕嘅面貌 。而家研究人員可以將呢啲時鐘當成一個篩選工具，優先搵出最有潛力嘅化合物先進行完整嘅壽命研究，大大加快咗搵到有效抗衰老療法嘅步伐 。

邊啲基因路徑會隨住衰老而「開大」？

喺全部四個物種同大多數組織中，衰老都一致咁增加咗一套核心生物過程同特定基因嘅活動。呢個保守嘅「隨衰老上調」特徵，既提供咗一幅關於「老咗嘅細胞究竟邊度出咗錯」嘅機制地圖，亦都提供咗一組可以用嚟做時鐘嘅生物標記基因 。

炎症同免疫激活係最普遍被激活嘅信號：

• 同干擾素信號傳導、先天免疫同適應性免疫反應相關嘅路徑，喺嗰啲隨衰老而上調嘅基因組入面顯著富集 。
• 全血轉錄組分析亦獨立驗證咗，炎症同細胞衰老相關嘅路徑會隨年齡增長而上升，而且同死亡風險掛鉤 。

細胞凋亡同細胞衰老程式亦都喺各個組織中一致咁上調，反映咗受損同垂死細胞嘅累積 。特定嘅基因，好似同衰老同細胞週期停滯相關嘅 CDKN1A 同 LGALS3，唔單止喺轉錄組數據中隨年齡增加，佢哋嘅蛋白水平喺英國生物銀行數據中仲被發現同死亡率及多種疾病有直接關聯 。

其他標誌性嘅上調過程仲包括核醣體同蛋白質合成基因——呢個好可能係細胞對壓力嘅一種補償反應——仲有某啲免疫調節基因，例如 B2m 。

喺以嚙齒類動物為重點嘅轉錄組圖譜中，Gpnmb（非轉移性黑色素瘤糖蛋白B）被認為係喺小鼠同大鼠多個組織中，最頻繁上調嘅衰老相關基因之一 。呢個基因同溶酶體功能同微膠質細胞激活有關，而家已被反覆證實同大腦及全身性衰老有聯繫。

邊啲基因路徑會隨住衰老而「收細」？

衰老嘅另一面，係細胞維護同能量生產能力嘅逐漸喪失。轉錄組時鐘一致咁捕捉到一個集中喺粒線體同新陳代謝嘅下調特徵 。

粒線體功能同氧化磷酸化係衰退得最明顯嘅路徑：

• 喺幾乎所有被檢測嘅組織同物種中，編碼電子傳遞鏈同粒線體核醣體組件嘅基因都出現咗下調 。
• 呢種粒線體基因表達嘅喪失，被認為係同年齡相關嘅能量衰竭同氧化損傷嘅主要驅動因素 。

廣泛嘅代謝過程亦都出現咗衰退：

• 同氧化磷酸化、細胞呼吸同整體能量代謝相關嘅路徑，隨住衰老而持續受到抑制 。
• 同時，傷口癒合、細胞分化同細胞外基質合成等過程，亦隨實際年齡增長而減弱，反映咗組織維護能力嘅下降 。

喺單個基因層面，Asxl3（Asxl 轉錄調節因子3）被反覆鑑定為嚙齒類動物各個組織中，最頻繁下調嘅衰老相關基因之一 。雖然 Asxl3 喺衰老中嘅功能未有其他發現咁清晰，但佢一致嘅衰退表現令佢成為一個好用嘅時鐘組件，同埋未來功能研究嘅潛在靶點。

總括嚟講，呢啲轉錄組特徵描繪出一幅好清晰嘅畫面：衰老並唔係隨機嘅崩壞，而係一個協調一致、演化上極之保守嘅轉變——向住炎症不斷進發，同時遠離能量生產。呢啲新嘅跨物種時鐘，以一種可量化、可重複嘅方式捕捉到咗呢種轉變，為研究人員提供咗一個強大嘅工具，可以去量度生物年齡、預測死亡風險，同埋測試未來嘅干預療法係咪真係可以將我哋嘅「分子時鐘」撥返轉頭 。

本文所討論嘅研究，「Universal transcriptomic hallmarks of mammalian ageing and mortality」，已於 2026 年 5 月 27 日發表喺《自然》（Nature）期刊。作者包括嚟自哈佛醫學院同布萊根婦女醫院等機構嘅 Alexander Tyshkovskiy、Vadim N. Gladyshev 以及一個國際團隊。論文中所展示嘅轉錄組時鐘模型已在 Zenodo 平台上向公眾開放 。由 Gladyshev 實驗室託管嘅網上工具 TACO，亦可畀大家互動探索呢個龐大嘅數據集 。