答案已發布2 個月前Last edited 2 個月前15 來源

哈佛繪出逾3萬條「嵌合」mRNA圖譜：不同基因可拼出新蛋白質

哈佛醫學院團隊直接讀取長條天然RNA分子，在人類及小鼠巨噬細胞建立逾3萬條候選嵌合mRNA目錄。[6][13] 團隊再以短讀長分析、NanoString接合點探針，以及PCR配合Sanger測序等獨立方法，核實連接不同基因的RNA接合點。[13] 其中一條GSDMD–TMEM106A嵌合mRNA可編碼蛋白；實驗顯示它與先天免疫、控制沙門氏菌、敗血症模型存活率及細胞焦亡有關。[13]

發布者使用 GPT-5.6 Terra 編輯圖片由 GPT Image 2 生成

使用 Studio Global AI 搜尋並查核事實瀏覽更多熱門頁面

研究答案

重點

哈佛醫學院團隊直接讀取長條天然RNA分子，在人類及小鼠巨噬細胞建立逾3萬條候選嵌合mRNA目錄。[6][13]
團隊再以短讀長分析、NanoString接合點探針，以及PCR配合Sanger測序等獨立方法，核實連接不同基因的RNA接合點。[13]
其中一條GSDMD–TMEM106A嵌合mRNA可編碼蛋白；實驗顯示它與先天免疫、控制沙門氏菌、敗血症模型存活率及細胞焦亡有關。[13]

Illustration of RNA strands and gene segments joining into chimeric messenger RNA molecules — How did Harvard Medical School researchers use direct RNA sequencing to identify a “dark genome” library of more than 30,000 chimeric mRNAs—Long-read direct RNA sequencing can reveal chimeric RNA junctions that conventional gene-by-gene maps may miss.
AI 提示
Create a landscape editorial hero image for this Studio Global article: How did Harvard Medical School researchers use direct RNA sequencing to identify a “dark genome” library of more than 30,000 chimeric mRNAs—. Article summary: Harvard researchers used long-read, nanopore direct RNA sequencing to read intact native mRNA molecules rather than reconstructing transcripts from short fragments. That exposed exon junctions joining two separate genes—. Topic tags: general, government, education, academic, general web. Style: premium digital editorial illustration, source-backed research mood, clean composition, high detail, modern web publication hero. Use reference image context only for broad subject, composition, and topical grounding; do not copy the exact image. Avoid: logos, brand marks, copyrighted characters, real person likenesses, fake screenshots, UI text, readable text, watermark
openai.com

以往研究基因表達，往往會把RNA拆成大量短片段再用電腦拼回去；但如果同一條RNA橫跨兩個相距很遠的基因，甚至來自不同染色體，這種做法未必容易辨認。哈佛醫學院團隊改用 Nanopore 長讀長直接RNA測序，逐條讀取較長的天然RNA分子，因而在小鼠及人類巨噬細胞中記錄到逾3萬條候選「嵌合mRNA」（chimeric mRNA）。6 13

所謂嵌合mRNA，是一條RNA同時含有兩個不同母本基因的序列。這項結果為傳統基因註釋未能完全涵蓋的RNA產物，揭開一層新面貌；不過，這個逾3萬的數字代表「至少觀察過一次」的候選清單，不等於每一條都很多、都穩定存在、都會翻譯成蛋白質，或都有生物功能。6

點解長讀長直接RNA測序特別關鍵？

傳統短讀長RNA測序需要從許多短片段推斷原本轉錄本的全貌，因此難以確定一個遠距離的基因對基因接合點，是否確實存在於同一條原始RNA分子。

團隊利用 Nanopore 的長讀長直接RNA測序，追蹤單一原生RNA分子中跨越不同基因的接合點，從而建立巨噬細胞的嵌合RNA目錄。6 13為減低測序或製備樣本時產生假象的可能，他們亦用多種獨立、針對接合點的方法覆核，包括 Illumina 短讀長分析流程、NanoString 探針，以及PCR後再做 Sanger 測序。13

可能機制：RNA「反式剪接」

結果與「反式剪接」（trans-splicing）這種RNA處理機制相符：兩條不同的前體RNA，其外顯子可被接合成一條成熟RNA。它不同於較常見的「順式剪接」（cis-splicing）；後者是在同一條前體RNA內移除內含子、接合外顯子。反式剪接可產生非線性排列的嵌合RNA，部分更可能編碼新蛋白質。41

研究人員亦透過原位 Hi-C 染色體捕捉實驗，檢視炎症是否會令嵌合RNA母本基因所在區域出現接觸。這有助研究人員從RNA處理的方向尋找解釋，而不是一開始便假定每個融合訊號都反映永久性的DNA重排。13

不止見到RNA：一個嵌合轉錄本已證實有功能

目前最有力的功能證據來自一條把 GSDMD 與源自 TMEM106A 的序列接合而成的嵌合轉錄本。

已知 GSDMD（gasdermin D）是「細胞焦亡」（pyroptosis）的關鍵孔洞形成蛋白。細胞焦亡是一種帶炎症反應的細胞死亡方式：炎症性半胱天冬酶會切割GSDMD，釋放其N端片段；該片段會在細胞膜聚合並形成孔洞。1

針對 GSDMD–TMEM106A 嵌合體，團隊結合功能增益及功能缺失實驗，包括以脂質納米粒子遞送mRNA、siRNA、CRISPR敲入與終止等位基因，以及生化、影像與無細胞系統測試。結果把這種融合蛋白與先天免疫反應、巨噬細胞控制 Salmonella（沙門氏菌）、敗血症模型中的存活，以及細胞焦亡連繫起來。13

這一步很重要：它將發現由一個罕見或新奇的RNA接合點，推進至至少有一條嵌合轉錄本能製造具有生理影響的蛋白質的證據。

「一個基因、一種蛋白質」要再寫得更精準

人類約有2萬個蛋白質編碼基因，但「一個基因只對應一種蛋白質」本來已是方便理解的簡化說法。因為可變剪接本已能令一個基因產生多種RNA及蛋白質異構體。

今次研究將這個觀念再推前一步：至少在某些細胞狀態下，編碼蛋白質的資訊或可由分屬不同基因的片段拼合而成。6這並非推翻現有基因模型，而是提示標準註釋以外可能存在一大批受細胞類型或生理狀態影響的RNA產物。

現階段仍要審慎解讀：逾3萬條嵌合RNA大部分仍屬候選；到底有多少能穩定存在、被翻譯，以及產生重要功能，尚未確立。6 13

對藥物研發有咩啟示？

如果某些嵌合RNA或蛋白只在特定細胞、炎症狀態或疾病情境出現，其獨有的RNA接合點或蛋白序列，理論上可成為比直接針對任一母本基因更精準的介入位置。

值得進一步探索的方向包括：

炎症疾病： 涉及GSDMD等路徑的嵌合體，或可幫助研究人員更選擇性地調節細胞焦亡。Gasdermin家族本身已因參與炎症性細胞膜通透及細胞死亡，而成為藥物研究目標。20
癌症： 若某些嵌合轉錄本只在腫瘤或特定疾病狀態出現，理論上可能揭示新抗原、生物標記或分子弱點。不過，這仍是此目錄可供驗證的假設，並非已證實的癌症療法。
神經退行性疾病： 由於gasdermin介導的細胞焦亡正被研究為神經退行性疾病的相關機制，尋找嵌合RNA或有助發現未被註釋的炎症機制或生物標記。20

實際意義暫時是一個強大的發現框架，而非現成的新藥管線。每條候選嵌合RNA仍須逐一確認其RNA結構、是否真的翻譯成蛋白、具備甚麼功能、與疾病有何關係，以及是否安全而適合作為藥物標靶。6 13

Studio Global AI

繼續你的研究

此頁麵包含一個有來源支援的答案，您可以在 Studio Global 內繼續。

使用 Studio Global AI 搜尋並查核事實

人們還問