Greywolf口服ERAP1抑制剂在六种难治性癌症中展现13-36%响应率

一种旨在“强制”患者自身免疫系统重新识别顽固性肿瘤的免疫治疗策略，公布了首批临床信号。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Greywolf Therapeutics公司公布了其EMITT-1试验的1b期数据。

数据显示，对于六种已经对标准免疫检查点抑制剂（即PD-1/L1抑制剂）产生耐药的不同类型晚期实体瘤，口服药物GRWD5769与PD-1抑制剂西米普利单抗（Libtayo）联用，使13%至36%的患者肿瘤出现缩小。

这组来源于六组已满员招募的扩展队列、共81名患者的数据，是ERAP1抑制作为克服PD-1耐药策略的一个重要早期概念验证 。入组的所有患者均在先前接受免疫治疗后出现疾病进展。对于这些缺乏有效治疗方案的患者来说，任何持久的应答都值得关注——据报道，在该试验中，多种肿瘤类型的多名患者在超过六个月的时间里没有出现疾病进展 。

各癌种客观缓解率一览

最高的客观缓解率（ORR）出现在尿路上皮癌（一种膀胱癌的主要类型），为 36% ，即约14名可评估患者中有5名实现了经确认的部分缓解 。非小细胞肺癌患者的客观缓解率为 21% （14名可评估患者中有3名缓解） 。

最引人关注的数据之一，来自无肝转移的微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）。这类癌症对免疫疗法极不敏感，通常被称为“冷肿瘤”，传统免疫治疗的响应率仅为个位数。但在本试验中，约12名可评估患者的客观缓解率约为 17% （2名缓解） 。

此外，在肝细胞癌（2名患者）、宫颈癌（2名患者）和头颈部鳞状细胞癌（1名患者）中也记录到了部分缓解，尽管这些队列中可评估患者的总数未报告 。

需要理性看待这些数据。 这只是一项开放标签、单臂的1b期扩展研究，没有设置随机的对照组，因此无法绝对地将GRWD5769的疗效与“PD-1再挑战”效应或患者筛选偏倚区分开来 。尽管如此，在多种难治性肿瘤类型中观察到的一致性应答信号，仍然引起了广泛关注。

更长的疾病控制时间

除了肿瘤缩小，衡量疗效的另一关键指标是“持久临床获益率”，即疾病至少保持六个月未进展的患者比例。在数据截止时：

• 非小细胞肺癌的持久临床获益率为 55%
• MSS-CRC为 51%
• 头颈部鳞状细胞癌为 38%
• 尿路上皮癌为 36%
• 肝细胞癌为 32%
• 宫颈癌为 18%

在通常对免疫疗法反应极差的MSS-CRC中，超过半数的患者实现了半年以上的疾病控制，这一结果令人鼓舞。

独特机制：给癌细胞“换旗”

GRWD5769是一款首创的口服ERAP1（内质网氨肽酶1）抑制剂。它的作用机制并非直接杀伤癌细胞，而是通过“欺骗”免疫系统来发挥作用。

ERAP1酶在细胞内负责“修剪”抗原肽，然后将它们装载到MHC I类分子上，呈递到细胞表面——就像是细胞给自己插上的“身份标识旗”。癌细胞会利用这个系统来伪装自己，逃避“巡逻”的T细胞的识别。GRWD5769通过抑制ERAP1，能够改变癌细胞表面展示的抗原库，相当于给癌细胞换了一面“旗”。当联合使用西米普利单抗这类解除T细胞“刹车”的免疫检查点抑制剂后，这种改变的抗原景观有望重新唤醒已经对原始肿瘤产生耐受的免疫系统，发起攻击 。

Greywolf公司早在2024年ASCO上便证明了其作用机制，首次在人体内实现了对“免疫肽组”的药理学调控 。而2026年的数据则将这种药效学证据，延伸到了切实的临床疗效上。

安全性与下一步计划

在安全性方面，GRWD5769与西米普利单抗的联合疗法在所有队列中均耐受性良好。公司表示未报告任何安全信号，也没有出现阻碍开发的新型不良反应 。此前在2024年公布的单独用药剂量递增数据也显示其安全性良好，在测试剂量下未发生与治疗相关的严重不良反应、免疫相关不良事件或剂量限制性毒性 。

EMITT-1试验目前仍在进行中，这是一项模块化、多部分、多臂的1/2期研究，旨在评估GRWD5769单独使用及联合西米普利单抗治疗多种实体瘤的效果。试验在澳大利亚、西班牙和英国设有研究中心 。基于这些1b期结果，公司计划继续在继发性PD-1耐药患者和MSS结直肠癌患者中进行开发，这两个领域都存在着巨大且未满足的医疗需求 。