GCAR1：加拿大团队研发的首创实体瘤CAR-T疗法早期临床结果亮眼

GCAR1如何通过GPNMB蛋白靶向实体瘤

GCAR1靶向GPNMB（非转移性黑色素瘤糖蛋白B）表面蛋白，这是一种由MiTF转录因子家族调控的I型跨膜糖蛋白 。该疗法使用患者自身的T细胞，通过慢病毒载体进行基因改造，使其表达一种CAR，该CAR包含一个源自GPNMB特异性单克隆抗体的全人源单链可变区（scFv）结合域 。

GPNMB在多种实体瘤中高表达，包括：

• 肺泡状软组织肉瘤（ASPS）
• 其他MiT/TFE融合驱动型癌症
• 肾细胞癌（RCC）的特定亚型
• 三阴性乳腺癌（TNBC）
• 未分化多形性肉瘤（UPS）
• 胶质母细胞瘤（GBM）

这种表达模式使GPNMB成为一个经过临床验证、安全性已获证明的免疫治疗靶点 。

肺泡状软组织肉瘤（ASPS）的早期临床结果

GCAR1的首个人体试验于2023年完成 。到目前为止，已有两名患者在卡尔加里Arthur J.E. Child综合癌症中心的临床试验中接受了治疗 。尽管数据非常初步，但结果令人瞩目：

• 其中一名患者的生命延长了18个月，最终还是因癌症去世 。
• 第二名患者经历了显著的肿瘤缩小，并且仍在继续接受治疗 。
• 研究人员报告称，GCAR1是首个在治疗ASPS方面展现出强大潜力的同类疗法 。

重要提示： 这些结果仅来自极少数的患者（n=2），并且是通过新闻报道而非同行评审出版物发布的。严格的I期数据尚未在医学期刊上发表。

正在进行的I/II期试验中正在测试的其他癌症

目前的I期研究（NCT07297667，计划于2026年3月开始）正在招募患有复发/难治性GPNMB表达实体瘤的患者，具体包括 ：

• 肺泡状软组织肉瘤（ASPS） – 主要适应症
• 肾细胞癌（透明细胞亚型除外）
• 三阴性乳腺癌（TNBC）

另外，一项专门针对复发ASPS的独立试验（NCT06813417）也处于活跃状态 。

为什么实体瘤一直是CAR-T疗法的持久挑战

CAR-T疗法在血液癌症方面非常成功，但实体瘤构成了几个主要障碍 ：

• 免疫抑制性肿瘤微环境（TME）： 实体瘤会创造一个敌对的环境，通过调节性T细胞、髓系来源的抑制细胞和抑制性细胞因子来主动抑制CAR-T细胞的功能 。学术综述证实，TME是影响CAR-T细胞疗效的最大挑战之一，因为它阻碍了转运，影响了代谢功能，并创造了导致T细胞耗竭的免疫抑制环境 。
• 归巢和浸润困难： CAR-T细胞难以迁移到致密的实体瘤组织内部并穿透肿瘤 。肿瘤基质由结缔组织样组织和异常血管系统组成，形成了一道严重限制CAR-T细胞进入的物理屏障 。
• 抗原异质性和丢失： 实体瘤通常具有混合的抗原表达，使得抗原阴性的癌细胞能够逃逸并导致复发 。即使抗原最初存在，肿瘤细胞在治疗的选择压力下也可以下调或完全失去抗原 。
• 缺乏真正的肿瘤特异性抗原： 许多靶点也在正常组织上表达，增加了靶向肿瘤外毒性的风险 。与B细胞恶性肿瘤中CD19近乎完美的肿瘤特异性不同，大多数实体瘤抗原是肿瘤相关抗原（TAA），在健康组织上也有较低水平的表达 。
• 物理屏障： 结缔组织样基质、异常血管化、缺氧和营养物质供应改变都阻碍了CAR-T细胞的进入和持续存在 。学术资料描述了致密的细胞外基质和癌症相关成纤维细胞，它们形成了一个僵硬的基质网络，阻断了通往肿瘤核心的通道 。

GCAR1靶向GPNMB，旨在通过聚焦于一种在多种实体瘤中高表达且具有良好安全性特征的蛋白质，来解决抗原特异性难题。其早期结果表明，至少在部分患者中，它正在克服其中一些障碍，但仍需更大规模、经过同行评审的研究来证实这一发现。