突变存在，不等于T细胞看得见

T细胞不会直接“读取”肿瘤的DNA。它们识别的是肿瘤细胞表面由人类白细胞抗原（HLA）分子托载的短小蛋白片段，也就是肽。细胞所展示的全部“肽—HLA”组合，被称为免疫肽组（immunopeptidome）。

这正是Dana-Farber癌症研究所团队提出的关键：即使肿瘤基因组里存在常见的 TP53 突变，相应突变肽也未必能以稳定且数量足够的形式到达细胞表面。若表面没有可供识别的靶标，再强的T细胞也无从下手。9

研究人员使用超灵敏质谱，直接测量肿瘤细胞实际呈递的肽，而非仅依赖计算预测。在175个预测的野生型p53肽候选物中，只有5个被稳定、可靠地呈递。这凸显了一个重要落差：从蛋白序列推测“可能存在的抗原”，与免疫细胞实际能在肿瘤表面找到的抗原，并不是一回事。9

p53突变肿瘤怎样失去“可见性”

一个突变肽要成为T细胞靶点，至少要经历多道关卡：先从细胞内蛋白中切出，随后被适当修剪和转运，再装载到匹配的HLA分子上，并在细胞表面停留足够久。任一环节出问题，靶标都可能消失。912

研究所指出的逃逸机制包括：

• 抗原加工不佳：突变蛋白未必能被切割成所需肽段；形成的片段也可能转运或进一步加工效率不足。912
• HLA结合太弱：即使肽段正确生成，若与对应HLA分子的结合不稳定，也难以在表面持续展示。912
• ERAP1过度修剪：内质网氨肽酶ERAP1通常参与将肽修剪至适合HLA装载的长度；但研究发现，它也可能把原本具有免疫原性的p53新抗原肽直接破坏掉。12
• 呈递该抗原的HLA等位基因丢失：在已形成的肿瘤中，免疫选择压力还可能促使肿瘤失去负责呈递某个可识别p53新抗原的HLA等位基因。12

因此，一个在不同患者中重复出现、看似很适合开发疗法的p53热点突变，仍可能因为细胞表面几乎没有对应的“肽—HLA”复合物，而对T细胞近似隐形。

R175H：实验室里能识别，不代表肿瘤上足够多

常见的p53 R175H突变很好地说明了这一差别。既往研究已经发现，T细胞可在HLA-A*02:01限制性条件下识别R175H相关肽表位，也已获得能识别该表位的T细胞受体。166

但Dana-Farber团队发现，R175H/HLA-A*02:01复合物与MHC的亲和力很弱，因此在细胞表面的存在时间很短。12 其他研究也报告，这一p53肽—HLA复合物在癌细胞表面的密度极低；尽管工程化双特异性策略在体外可激活T细胞杀伤呈递该新抗原的细胞。3

这有助于解释一个看似矛盾的现象：在实验中，外加肽段可以激活T细胞；但在真实肿瘤细胞上，这种肽可能过少或过于不稳定，无法支撑持续有效的免疫攻击。

新思路：让“免疫肽组”发生转变

研究人员提出的重点不只是让T细胞更活跃，而是推动**“免疫肽组转变”**：改变哪些肽能在抗原加工过程中存留下来并由HLA展示在肿瘤细胞表面。9

可能的策略包括：

• 抑制ERAP1，以保留原本会被过度修剪或破坏的新抗原肽。12
• 使用改变HLA—肽结合性质的小分子，尝试稳定那些结合较弱的突变肽，延长其表面展示时间。9
• 使用RNA剪接药物，可能产生或暴露可被HLA呈递的替代性肿瘤选择性肽产物。9

如果这些方法能增加肿瘤特异性“肽—HLA”复合物，理论上就能与免疫检查点抑制剂、治疗性肿瘤疫苗或工程化T细胞受体疗法结合。核心前提很简单：免疫疗法需要的是肿瘤细胞表面真实存在的靶标，而不只是测序报告中的一个突变。9

对“冷肿瘤”意味着什么？

这一方向可能与胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑肿瘤和乳腺癌等常被归为“冷肿瘤”的癌种有关——这类肿瘤往往T细胞浸润较少，或对现有免疫治疗的反应有限。9

目标并非泛泛地提高炎症反应，而是让肿瘤细胞展示出T细胞能够区分并攻击的靶标。不过，这些策略目前仍是临床前研究，尚非成熟治疗方案。其安全性与有效性将取决于具体突变、患者HLA类型、肽的肿瘤选择性、潜在毒性以及联合治疗方案。Dana-Farber正通过DYNAMO计划继续推进相关研究。9

这项工作的更广泛启示是：寻找肿瘤突变只是第一步。一个突变要成为可用的免疫治疗靶点，还必须确认其肽段确实被加工、能由相应HLA呈递，并且呈递水平足以让免疫细胞识别。

突变存在，不等于T细胞看得见

T细胞不会直接“读取”肿瘤的DNA。它们识别的是肿瘤细胞表面由人类白细胞抗原（HLA）分子托载的短小蛋白片段，也就是肽。细胞所展示的全部“肽—HLA”组合，被称为免疫肽组（immunopeptidome）。

这正是Dana-Farber癌症研究所团队提出的关键：即使肿瘤基因组里存在常见的 TP53 突变，相应突变肽也未必能以稳定且数量足够的形式到达细胞表面。若表面没有可供识别的靶标，再强的T细胞也无从下手。9

研究人员使用超灵敏质谱，直接测量肿瘤细胞实际呈递的肽，而非仅依赖计算预测。在175个预测的野生型p53肽候选物中，只有5个被稳定、可靠地呈递。这凸显了一个重要落差：从蛋白序列推测“可能存在的抗原”，与免疫细胞实际能在肿瘤表面找到的抗原，并不是一回事。9

p53突变肿瘤怎样失去“可见性”

一个突变肽要成为T细胞靶点，至少要经历多道关卡：先从细胞内蛋白中切出，随后被适当修剪和转运，再装载到匹配的HLA分子上，并在细胞表面停留足够久。任一环节出问题，靶标都可能消失。912

研究所指出的逃逸机制包括：

• 抗原加工不佳：突变蛋白未必能被切割成所需肽段；形成的片段也可能转运或进一步加工效率不足。912
• HLA结合太弱：即使肽段正确生成，若与对应HLA分子的结合不稳定，也难以在表面持续展示。912
• ERAP1过度修剪：内质网氨肽酶ERAP1通常参与将肽修剪至适合HLA装载的长度；但研究发现，它也可能把原本具有免疫原性的p53新抗原肽直接破坏掉。12
• 呈递该抗原的HLA等位基因丢失：在已形成的肿瘤中，免疫选择压力还可能促使肿瘤失去负责呈递某个可识别p53新抗原的HLA等位基因。12

因此，一个在不同患者中重复出现、看似很适合开发疗法的p53热点突变，仍可能因为细胞表面几乎没有对应的“肽—HLA”复合物，而对T细胞近似隐形。

R175H：实验室里能识别，不代表肿瘤上足够多

常见的p53 R175H突变很好地说明了这一差别。既往研究已经发现，T细胞可在HLA-A*02:01限制性条件下识别R175H相关肽表位，也已获得能识别该表位的T细胞受体。166

但Dana-Farber团队发现，R175H/HLA-A*02:01复合物与MHC的亲和力很弱，因此在细胞表面的存在时间很短。12 其他研究也报告，这一p53肽—HLA复合物在癌细胞表面的密度极低；尽管工程化双特异性策略在体外可激活T细胞杀伤呈递该新抗原的细胞。3

这有助于解释一个看似矛盾的现象：在实验中，外加肽段可以激活T细胞；但在真实肿瘤细胞上，这种肽可能过少或过于不稳定，无法支撑持续有效的免疫攻击。

新思路：让“免疫肽组”发生转变

研究人员提出的重点不只是让T细胞更活跃，而是推动**“免疫肽组转变”**：改变哪些肽能在抗原加工过程中存留下来并由HLA展示在肿瘤细胞表面。9

可能的策略包括：

• 抑制ERAP1，以保留原本会被过度修剪或破坏的新抗原肽。12
• 使用改变HLA—肽结合性质的小分子，尝试稳定那些结合较弱的突变肽，延长其表面展示时间。9
• 使用RNA剪接药物，可能产生或暴露可被HLA呈递的替代性肿瘤选择性肽产物。9

如果这些方法能增加肿瘤特异性“肽—HLA”复合物，理论上就能与免疫检查点抑制剂、治疗性肿瘤疫苗或工程化T细胞受体疗法结合。核心前提很简单：免疫疗法需要的是肿瘤细胞表面真实存在的靶标，而不只是测序报告中的一个突变。9

对“冷肿瘤”意味着什么？

这一方向可能与胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑肿瘤和乳腺癌等常被归为“冷肿瘤”的癌种有关——这类肿瘤往往T细胞浸润较少，或对现有免疫治疗的反应有限。9

目标并非泛泛地提高炎症反应，而是让肿瘤细胞展示出T细胞能够区分并攻击的靶标。不过，这些策略目前仍是临床前研究，尚非成熟治疗方案。其安全性与有效性将取决于具体突变、患者HLA类型、肽的肿瘤选择性、潜在毒性以及联合治疗方案。Dana-Farber正通过DYNAMO计划继续推进相关研究。9

这项工作的更广泛启示是：寻找肿瘤突变只是第一步。一个突变要成为可用的免疫治疗靶点，还必须确认其肽段确实被加工、能由相应HLA呈递，并且呈递水平足以让免疫细胞识别。