诺华（Novartis）和百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）几乎同时收紧自身免疫病 CAR-T 研究，核心原因都是新的炎症相关安全信号，但两家公司的事件性质并不完全相同。

诺华在自体 CD19 CAR-T 疗法 rapcabtagene autoleucel（rap-cel，又称 YTB323）的自身免疫病研究中发现了三起免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）病例，因此暂时停止相关项目开发和试验入组。暂停涉及狼疮、系统性硬化症、重症肌无力、多发性硬化等疾病；肿瘤领域的 rap-cel 研究则未被纳入此次暂停。

BMS 则在对 zolacabtagene autoleucel（zola-cel）开展常规安全监测时发现新的炎症事件。公司将这些事件描述为短暂且可逆，但仍自愿暂停新患者入组，以审查全部数据。此前项目中已有一例 IEC-HS，因此此次审查也需要判断新发现的炎症反应是否与 IEC-HS 属于同一生物学谱系，还是一种相对独立、可管理的现象；目前公开信息尚未证明两者存在因果联系。

IEC-HS 到底是什么？

IEC-HS 的英文全称是 immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome，中文通常译为“免疫效应细胞相关噬血细胞综合征”。它是一种细胞治疗后可能出现的延迟性、失控性高炎症反应，与巨噬细胞活化和 HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增生症）相关。

患者可能出现持续高热、铁蛋白显著升高、血细胞减少、肝功能异常、凝血障碍，严重时还可能进展为多器官功能衰竭。因而，IEC-HS 被视为可能危及生命的毒性事件。

不过，需要区分“可能致命”与“已经确认的死亡率”。目前公开的自身免疫病 CAR-T 数据集规模很小，尚未建立能够可靠代表 rap-cel 或 zola-cel 项目的 IEC-HS 死亡率。现阶段最明确的结论是：该综合征的潜在严重程度足以触发试验暂停，而不是两家公司已经公开证明了某一具体死亡风险比例。

诺华会如何处理 rap-cel 的暂停？

诺华表示，将逐例复核相关病例，并结合汇总后的安全性、药代动力学和细胞扩增数据，寻找可能的风险因素及降低风险的措施。之后，公司才会决定是否恢复入组，以及恢复时是否需要调整研究方案、监测要求或治疗管理流程。

目前公开报道没有给出明确的重启日期。值得注意的是，临床试验登记信息在不同时间点仍可能显示某些研究为“招募中”，因此单一登记页面不一定能完整反映公司针对整个自身免疫病项目的临时安全管理安排。17

BMS 的炎症事件是否等同于 IEC-HS？

不能直接画等号。BMS 对新事件的公开描述是“短暂、可逆的炎症事件”，这与 IEC-HS 所代表的严重、延迟性高炎症综合征在严重程度和临床定义上可能不同。但由于 zola-cel 项目此前已有一例 IEC-HS，监管和医学团队需要进一步判断：

• 新事件是否属于同一炎症生物学过程的较轻表现；
• 是否与细胞扩增速度、细胞持续存在时间或患者个体特征相关；
• 通过更密集的监测、入组筛选或干预措施，是否可以继续研究。

在完整数据披露前，不能把这些事件认定为同一种毒性，也不能断言它们彼此无关。

快速制造平台可能扮演什么角色？

一种受到关注的机制假设，与两家公司采用的“快速制造”策略有关。

诺华的 T-Charge 平台旨在减少细胞在体外的长时间培养，从而保留较少分化、较少耗竭的 T 细胞。BMS 的 NEX-T 平台也有类似目标，即优化制造流程，并尽量获得增殖能力和功能状态更好的细胞。4

理论上，这类细胞回输后可能在患者体内扩增得更快、更强。更强的扩增和持久性有望带来更充分的 B 细胞清除，可能有利于疗效；但另一方面，细胞数量和活性快速上升，也可能增强细胞因子驱动的炎症反应。

这只是生物学上的合理推测，并非已经证实的原因。到目前为止，没有公开证据证明 T-Charge 或 NEX-T 直接导致了 IEC-HS 病例。两家公司正在审查的，正是细胞扩增、持续存在、产品特征、剂量和患者因素之间是否存在可重复的风险关联。

与其他自身免疫病 CAR-T 项目相比如何？

目前，竞争项目的公开安全性数据相对令人鼓舞，但不能简单解读为已经出现明确的安全性排名。

Cabaletta Bio 的 rese-cel 在公开的自身免疫病经验中，细胞因子释放综合征（CRS）大多未发生或仅为低等级，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）也较少。公司称，在一项早期、无需预处理的队列中未观察到剂量限制性毒性或 ICANS，仅有一例短暂的 1 级 CRS；其他数据也支持部分患者在门诊环境下接受治疗。5911

Miltenyi Biomedicine 的 zorpo-cel 则有已发表的 CASTLE 篮子试验数据。该研究总体报告了可接受的安全性，第一阶段出现过一例剂量限制性毒性，且全研究未出现 3 级或 4 级 CRS。2

截至目前，这些公开数据没有显示出与诺华或 BMS 类似的、因 IEC-HS 而引发的广泛入组暂停。但这并不能证明 rese-cel 或 zorpo-cel 在真实世界中一定更安全。各项目的患者病情、剂量、淋巴清除方案、制造工艺、随访时间和样本规模都不同；罕见毒性也可能要在暴露人数增加后才会显现。25

Cellares 合作终止与 zola-cel 安全性无关

BMS 终止与 Cellares 的合作，是另一件独立事件。2024 年双方签署了一项最高价值 3.8 亿美元的协议，原计划利用 Cellares 的自动化 Cell Shuttle 平台，为美国、欧盟和日本市场扩大 Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）的商业化生产能力。

BMS 后来认定，Cell Shuttle 无法满足 Breyanzi 在商业规模生产上的要求，于是结束合作。公开信息将其描述为制造平台与规模化生产要求之间的适配问题，而不是涉及已获批 Breyanzi 的患者安全发现。

因此，这两件事应当分开理解：自身免疫病 CAR-T 试验暂停，源于对炎症相关临床安全信号的审查；Cellares 合作终止，则源于自动化制造平台能否达到商业生产要求。它们都反映出 CAR-T 从早期临床研究走向大规模应用时的挑战，但并非同一个安全事件。

诺华（Novartis）和百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，BMS）几乎同时收紧自身免疫病 CAR-T 研究，核心原因都是新的炎症相关安全信号，但两家公司的事件性质并不完全相同。

诺华在自体 CD19 CAR-T 疗法 rapcabtagene autoleucel（rap-cel，又称 YTB323）的自身免疫病研究中发现了三起免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）病例，因此暂时停止相关项目开发和试验入组。暂停涉及狼疮、系统性硬化症、重症肌无力、多发性硬化等疾病；肿瘤领域的 rap-cel 研究则未被纳入此次暂停。

BMS 则在对 zolacabtagene autoleucel（zola-cel）开展常规安全监测时发现新的炎症事件。公司将这些事件描述为短暂且可逆，但仍自愿暂停新患者入组，以审查全部数据。此前项目中已有一例 IEC-HS，因此此次审查也需要判断新发现的炎症反应是否与 IEC-HS 属于同一生物学谱系，还是一种相对独立、可管理的现象；目前公开信息尚未证明两者存在因果联系。

IEC-HS 到底是什么？

IEC-HS 的英文全称是 immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome，中文通常译为“免疫效应细胞相关噬血细胞综合征”。它是一种细胞治疗后可能出现的延迟性、失控性高炎症反应，与巨噬细胞活化和 HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增生症）相关。

患者可能出现持续高热、铁蛋白显著升高、血细胞减少、肝功能异常、凝血障碍，严重时还可能进展为多器官功能衰竭。因而，IEC-HS 被视为可能危及生命的毒性事件。

不过，需要区分“可能致命”与“已经确认的死亡率”。目前公开的自身免疫病 CAR-T 数据集规模很小，尚未建立能够可靠代表 rap-cel 或 zola-cel 项目的 IEC-HS 死亡率。现阶段最明确的结论是：该综合征的潜在严重程度足以触发试验暂停，而不是两家公司已经公开证明了某一具体死亡风险比例。

诺华会如何处理 rap-cel 的暂停？

诺华表示，将逐例复核相关病例，并结合汇总后的安全性、药代动力学和细胞扩增数据，寻找可能的风险因素及降低风险的措施。之后，公司才会决定是否恢复入组，以及恢复时是否需要调整研究方案、监测要求或治疗管理流程。

目前公开报道没有给出明确的重启日期。值得注意的是，临床试验登记信息在不同时间点仍可能显示某些研究为“招募中”，因此单一登记页面不一定能完整反映公司针对整个自身免疫病项目的临时安全管理安排。17

BMS 的炎症事件是否等同于 IEC-HS？

不能直接画等号。BMS 对新事件的公开描述是“短暂、可逆的炎症事件”，这与 IEC-HS 所代表的严重、延迟性高炎症综合征在严重程度和临床定义上可能不同。但由于 zola-cel 项目此前已有一例 IEC-HS，监管和医学团队需要进一步判断：

• 新事件是否属于同一炎症生物学过程的较轻表现；
• 是否与细胞扩增速度、细胞持续存在时间或患者个体特征相关；
• 通过更密集的监测、入组筛选或干预措施，是否可以继续研究。

在完整数据披露前，不能把这些事件认定为同一种毒性，也不能断言它们彼此无关。

快速制造平台可能扮演什么角色？

一种受到关注的机制假设，与两家公司采用的“快速制造”策略有关。

诺华的 T-Charge 平台旨在减少细胞在体外的长时间培养，从而保留较少分化、较少耗竭的 T 细胞。BMS 的 NEX-T 平台也有类似目标，即优化制造流程，并尽量获得增殖能力和功能状态更好的细胞。4

理论上，这类细胞回输后可能在患者体内扩增得更快、更强。更强的扩增和持久性有望带来更充分的 B 细胞清除，可能有利于疗效；但另一方面，细胞数量和活性快速上升，也可能增强细胞因子驱动的炎症反应。

这只是生物学上的合理推测，并非已经证实的原因。到目前为止，没有公开证据证明 T-Charge 或 NEX-T 直接导致了 IEC-HS 病例。两家公司正在审查的，正是细胞扩增、持续存在、产品特征、剂量和患者因素之间是否存在可重复的风险关联。

与其他自身免疫病 CAR-T 项目相比如何？

目前，竞争项目的公开安全性数据相对令人鼓舞，但不能简单解读为已经出现明确的安全性排名。

Cabaletta Bio 的 rese-cel 在公开的自身免疫病经验中，细胞因子释放综合征（CRS）大多未发生或仅为低等级，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）也较少。公司称，在一项早期、无需预处理的队列中未观察到剂量限制性毒性或 ICANS，仅有一例短暂的 1 级 CRS；其他数据也支持部分患者在门诊环境下接受治疗。5911

Miltenyi Biomedicine 的 zorpo-cel 则有已发表的 CASTLE 篮子试验数据。该研究总体报告了可接受的安全性，第一阶段出现过一例剂量限制性毒性，且全研究未出现 3 级或 4 级 CRS。2

截至目前，这些公开数据没有显示出与诺华或 BMS 类似的、因 IEC-HS 而引发的广泛入组暂停。但这并不能证明 rese-cel 或 zorpo-cel 在真实世界中一定更安全。各项目的患者病情、剂量、淋巴清除方案、制造工艺、随访时间和样本规模都不同；罕见毒性也可能要在暴露人数增加后才会显现。25

Cellares 合作终止与 zola-cel 安全性无关

BMS 终止与 Cellares 的合作，是另一件独立事件。2024 年双方签署了一项最高价值 3.8 亿美元的协议，原计划利用 Cellares 的自动化 Cell Shuttle 平台，为美国、欧盟和日本市场扩大 Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）的商业化生产能力。

BMS 后来认定，Cell Shuttle 无法满足 Breyanzi 在商业规模生产上的要求，于是结束合作。公开信息将其描述为制造平台与规模化生产要求之间的适配问题，而不是涉及已获批 Breyanzi 的患者安全发现。

因此，这两件事应当分开理解：自身免疫病 CAR-T 试验暂停，源于对炎症相关临床安全信号的审查；Cellares 合作终止，则源于自动化制造平台能否达到商业生产要求。它们都反映出 CAR-T 从早期临床研究走向大规模应用时的挑战，但并非同一个安全事件。