新脑图谱打通小鼠与灵长类：破解“鼠药有效人无效”的70年难题

几十年来，神经科学和药物研发领域始终面临一个根本性难题：一种药物在小鼠模型上效果显著，到了人体临床试验却几乎总是无疾而终。小鼠和灵长类动物的大脑在距今约9000万年前就已经走上了不同的进化道路，这个巨大的进化鸿沟意味着众多在小鼠身上取得的发现，根本无法直接迁移到人类身上 。

如今，冷泉港实验室（CSHL）的科学家们构建出了首张旨在弥合这一鸿沟的系统性跨物种脑图谱。这项研究由帕塔·米特拉（Partha Mitra）教授领导，团队成员包括克里斯托弗·梅齐亚斯（Christopher Mezias）、霍炳鑫（Bingxing Huo）、米哈伊尔·博塔（Mihail Bota）和贾基尚·贾亚库马尔（Jaikishan Jayakumar）。他们创建了一个定量化的“桥梁”，将小鼠大脑区域与普通狨猴（一种在进化关系上远比小鼠更接近人类的新世界灵长类）的大脑区域联系起来 。该研究于2026年8月13日发表在《通讯生物学》（Communications Biology）杂志上 。

如何构建这张跨物种脑图谱？

从“叶级”区域入手

这张图谱的核心思路是，要在跨物种间进行最可靠的脑区比较，必须从最精细的解剖细节出发。研究团队将比较的锚点锁定在大脑最小的、最细粒度的分区——神经科学家所称的叶级区域 。

尽管在更大尺度的大脑结构上，不同的脑图谱经常存在命名和边界不一致的问题，但大多数现存的图谱在这些最小的可识别结构上却出奇地一致。米特拉教授用了一个简单的类比来解释这种方法：“想想国家和城市的区别。纽约市在一个地图集里可能叫纽约，在另一个可能叫新阿姆斯特丹，但在本地层面，大家都知道你说的是哪里。” 通过首先匹配这些基本“积木块”，团队就能可靠地构建出两个物种间更大脑区域的对应关系。

系统性文献整合

团队系统分析了超过100项已发表的研究，这些研究均采用神经示踪剂注射和组织学图谱绘制等技术来定义小鼠和狨猴的脑区 。这次系统性综述使他们能够调和两个物种间多种常用脑图谱之间的矛盾之处。

定量对应框架

利用基于MATLAB的计算和统计流程，研究人员比较了小鼠和狨猴“叶级”区域的形态空间、结构以及连接特征 。他们建立了脑结构之间的五种对应类型，并发现小鼠大脑中的叶级结构有43%与狨猴的结构存在一对一对应关系 。其余的结构要么是物种特有的，要么关系更为复杂。

这张图谱如何解决“转化困境”？

演化鸿沟

核心挑战在于，啮齿动物的大脑与灵长类动物的谱系在大约9000万年前就已分道扬镳 。许多在啮齿类动物身上表现良好的药物和神经回路发现之所以在人体临床试验中失败，是因为从根本上来说，大脑的连接方式已经不同了。

作为新世界灵长类，狨猴拥有与人类极为相似的大脑结构。通过找出小鼠哪些脑区在狨猴体内存在直接同源物，这个新图谱能告诉研究者，基于啮齿类的神经科学发现中，哪些有可能在灵长类中也成立。

实用的“转化桥梁”

以下是研究者实际应用该图谱的方法：

• 如果一项啮齿类动物的发现涉及的是一个能清晰对应到狨猴（并由此延伸到人类）大脑结构的脑区，那么它成功转化的可能性就更大 。
• 如果一项发现涉及的是啮齿类特有的脑区，在灵长类中没有对应的部分，那么该发现很可能无法推广到人类 。

对药物研发的影响

该图谱允许研究人员在投入昂贵的人体试验之前，先检查一个在小鼠模型中有效的药物靶点或神经回路操作，是否在非人灵长类的大脑中存在类似的对等结构。这有助于优先筛选出最有前景的药物候选分子，并减少那些在啮齿类有效却在人类身上失败的实验性治疗方法的高失败率 。

更广阔的背景

这张跨物种脑图谱建立在冷泉港实验室数十年的大脑图谱绘制工作基础之上，包括“小鼠大脑结构项目（Mouse Brain Architecture Project）” 以及对日本“脑/思维（Brain/MINDS）狨猴连接图谱”的贡献 。它为在哺乳动物谱系内比较大脑结构提供了一个统一框架。

对于正在开发神经和精神疾病新疗法的研究人员来说，这张图谱提供了一个亟需的“现实检验”——它有助于将有限的资源集中到那些最有可能实现从鼠到人跨越的研究发现之上。

核心要点

根据冷泉港实验室团队的分析，小鼠大脑中43%的叶级区域与狨猴大脑存在直接的一对一对应关系 。其余的区域则可能是物种特有的适应性演化产物。这张跨物种图谱为神经科学家提供了一个系统化的工具，用以判断哪些啮齿类动物的发现值得在灵长类动物中继续深究——而哪些，很可能只是人类医学进化的死胡同。