AI驱动力作：AIDO“数字生物”如何模拟从DNA到健康的完整生命链条

• AIDO.DNA —— 对基因组序列建模，为理解遗传变异及其下游效应奠定基础。
• AIDO.RNA —— 一个16亿参数的模型，在4200万个非编码RNA序列上以单核苷酸分辨率进行预训练。
• AIDO.Protein —— 学习蛋白质的序列、结构和功能。
• AIDO.Cell —— 一系列仅编码器（encoder-only）的密集Transformer模型，参数最多达6.5亿，在5000万个来自不同组织的人类细胞上进行了预训练，每个细胞覆盖约2万个基因。
• AIDO.Tissue —— 模拟组织层面的行为和细胞间相互作用。
• AIDO.Biology —— 一个顶层的“世界模型”层，整合所有较低尺度的信息，以模拟生物体层面的结果。

其关键设计在于这些模块是可连接的——因此，单一的扰动（如一种新药分子或一个基因编辑）可以在逻辑上跨尺度追踪：从分子相互作用到细胞反应、再到组织效应，直至最终预测的健康结局。

目标：多尺度模拟器与生物学“世界模型”

核心雄心是创建一个计算性的生物学**“世界模型”**，能够模拟DNA层面的变化如何通过蛋白质、细胞、组织传播，最终影响到生物体层面的表型。这将允许研究人员：

• 在计算机上模拟疾病和复杂的生物学过程，从而绕过长达数年的湿实验。
• 在湿实验之前预测药物效果和毒性，大幅缩减需要实际验证的候选药物数量。
• 快速在计算机上测试数百万次的扰动，将候选对象范围缩小到最有希望的少数几个，再进行实验验证。

该项目被描述为类似于为医学建造一个“飞行模拟器”，科学家在进行真实实验之前，可以先在虚拟环境中进行尝试。

与其他虚拟细胞项目的比较

AI驱动的虚拟细胞概念并非AIDO团队独有。陈-扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg BioHub，CZI）联合斯坦福大学和基因泰克（Genentech）公司，在2024年12月于《自然》（Nature）杂志同期发表了一篇视角文章，提出了AI虚拟细胞（AI Virtual Cells, AIVCs） 的概念——这是一种多尺度、多模态的大型神经网络模型，旨在代表分子、细胞和组织。CZI还召集了一次虚拟细胞研讨会，指出了许多相同的瓶颈问题，包括数据异质性、噪声、可重复性挑战以及对更好多模态基准的需求。

两个旗舰项目的主要区别：

尽管在范围和发展阶段上存在差异，但两个项目都面临着同样的根本性挑战：将高度异质性的组学数据——如单细胞RNA测序、蛋白质组学、表观基因组学、代谢组学——整合到统一的、连贯的模型中。

已知局限

AIDO论文及相关报道指出了若干显著局限，这在一定程度上缓和了最初的热情：

• 有偏差且不完整的训练数据：当前的生物数据集严重偏向于研究充分的细胞系、常见疾病以及欧洲血统人群。这可能导致模型预测出现偏差，加剧医疗保健中获得医疗服务的人群差异。
• 患者变异性：人类在不同遗传背景、年龄和健康状况下的生物学多样性极为庞大，而现有的训练队列对此覆盖不足。作者明确指出，模型在面对代表性不足的人群时，可能无法进行有效泛化。
• 异质性数据整合困难：在技术上，融合来自不同模态（从转录组学到蛋白质组学、成像再到临床记录）的数据仍然非常困难，原因是数据尺度、测量噪声和数据缺失模式的差异。
• 缺乏标准化基准：没有跨领域的评估框架，就很难客观比较来自不同团体的模型，或评估它们在真实世界中的稳健性。

应用前景：药物候选物筛选与传染病应对

有两个应用被最突出地视为AIDO的近期目标：

• 药物候选物筛选：AIDO可以在计算机中模拟数百万种化合物，预测其分子层面的结合能力、细胞层面反应、组织层面毒性以及个体层面疗效，在所有湿实验开始之前完成。这将大幅缩减需要实验测试的候选物池，从而降低临床前开发的成本和失败率。

• 加速应对传染病疫情：由于该系统是模块化的，并且在基础生物学模式（而非单一病原体）上进行了训练，它可以被快速调整以模拟一种新型病毒或细菌威胁。研究人员可以在数天或数周而非数月内，模拟感染动态、测试现有药物库的重用可能性，并在整个虚拟生物体中预测免疫反应。