深度脑刺激如何改写活体人脑不同细胞类型的基因表达

• 神经元（兴奋性与抑制性）： 刺激迅速上调了即早基因（如FOS、EGR1、ARC）和活性依赖的可塑性基因，其中锥体神经元的反应强于中间神经元。
• 胶质细胞： 星形胶质细胞和小胶质细胞中也检测到转录组变化，表明电刺激同样会调动非神经元细胞。
• 表观基因组重塑： 活性调控的增强子区域的染色质可及性发生改变，提示刺激以细胞类型特异性的方式重塑了表观基因组图谱。

一项2025年的人颞叶皮层离体研究报告称，DBS优先提高锥体细胞而非中间神经元的放电频率，并增强了细胞集群（cell assemblies）的协同活动，将这些生理效应与学习和记忆相关的底层基因网络联系起来。

在一项小鼠脑卒中模型中，结合单细胞转录组学分析的海马DBS显示，其能重塑小胶质细胞亚群并促进神经修复，包括上调神经营养因子和下调炎症基因信号。尽管这是啮齿类动物数据，但它与人脑组织中观察到的神经保护性转录主题相一致。

DBS对不同脑细胞类型的特异性转录效应

下表总结了来自人类和动物研究中，不同脑细胞类型对DBS的分子反应：

对治疗认知衰退的启示

穹窿DBS治疗阿尔茨海默病——最前沿的应用

穹窿DBS是目前治疗认知衰退的主要DBS靶点，相关的阿尔茨海默病临床试验正在进行中。其作用机制与上述基因表达的发现直接相关：

1. 神经发生与可塑性。 在一项Rett综合征小鼠模型研究中，穹窿DBS诱导了促进成年海马神经发生和突触可塑性的基因表达及剪接变化。这些相同的通路（例如BDNF、CREB信号通路）正是目前阿尔茨海默病临床试验的靶点。

2. 环路层面拯救。 穹窿DBS激活了记忆环路（海马体–乳头体–前丘脑），研究人员认为上述转录变化能够增强长时程增强（LTP）和突触维持。

3. 临床结果。 2025年一项关于穹窿DBS治疗阿尔茨海默病的系统综述和荟萃分析发现，患者的认知衰退速度减慢，部分亚组在ADAS-Cog和MMSE量表上出现轻微改善。ADvance试验的一项2025年生物标志物研究报告称，与匹配的未治疗阿尔茨海默病患者相比，12个月的穹窿DBS与海马萎缩减缓有关。

4. 胆碱能和淀粉样蛋白相关效应。 2025年一篇关于DBS治疗阿尔茨海默病的综合综述总结认为，其治疗机制包括减少β-淀粉样蛋白沉积、激活胆碱能系统、增加神经营养因子水平并增强突触活动——所有这些都与在人类和动物模型中观察到的基因表达变化一致。

关键局限与证据缺口

• 最明确的人脑皮层基因表达数据（Caglayan等人的研究）目前仍是预印本，并且使用的是神经外科手术中的急性电刺激，而非慢性植入式DBS。
• 目前尚不存在来自长期植入DBS患者（刺激数月前后对比）的直接单细胞转录组数据——对人类活体脑组织进行此类活检并不可行。
• 针对认知衰退的临床试验规模仍然较小，认知获益程度温和；目前尚无任何DBS方案获得监管机构批准用于治疗阿尔茨海默病。
• 细胞类型特异性的转录变化能否转化为持久的认知改善，取决于诸多因素，包括靶点选择、刺激参数、疾病阶段和个人遗传背景。

总而言之，DBS能在人脑皮层中产生快速、细胞类型特异性的转录和表观基因组变化——在兴奋性神经元中最为显著，但也涉及胶质细胞——这些变化与促进可塑性、神经保护和抗炎机制相符。这些发现为解释穹窿DBS为何可能延缓阿尔茨海默病的海马退化和认知衰退提供了分子框架，但证据基础仍属初步，尚需更大规模的验证性试验。