《自然》里程碑研究：遗传背景如何左右癌症命运，揭开“为何多数吸烟者不得肺癌”之谜

• 培育了四种遗传基因截然不同的小鼠品系，其遗传多样性水平与人类群体相当 。
• 每只小鼠在相同的严格控制条件下，于相同年龄（15天）接受了单次相同剂量的肝致癌物二乙基亚硝胺（DEN） 。DEN是一种存在于烟草烟雾和一些加工食品中的化学物质，会导致肝细胞DNA损伤 。
• 团队对近600个肿瘤进行了基因组测序，并重建了每个肿瘤从其最初的致癌突变开始的演化过程 。

关键生物学发现： 在所有小鼠品系中，肿瘤几乎总是获得激活同一 MAPK信号通路 的驱动突变。然而，根据小鼠的遗传基因不同，该驱动突变会以不同方式改变其他癌症相关信号通路的活性，并在某些遗传背景下导致显著的全基因组加倍（整个染色体组翻倍），而在其他背景下则不然 。

Odom教授指出：“癌症并非完全随机产生。尽管肿瘤往往到达相同的生物学终点，但到达该终点的路径是由个体的遗传背景决定的” 。

遗传基因如何影响DNA损伤与癌症风险

该研究建立在一个成熟的生物学框架之上：当DNA累积导致细胞失控生长的突变时，癌症便会产生 。香烟烟雾或阳光等环境暴露会影响DNA损伤的程度，而遗传的基因改变则可以改变突变累积的数量和细胞的反应方式 。

• 遗传性癌症易感基因——包括肿瘤抑制基因、原癌基因和编码DNA修复蛋白的基因——已知在发生突变时会赋予个体患特定癌症的高风险 。
• 然而，大多数癌症风险并非源于罕见的高外显率突变。相反，全基因组中的常见遗传变异创造了一个易感性的谱系 。在暴露于相同致癌物的个体中，癌症发病率的差异可归因于个体间遗传构成的差异 。
• 即使在携带遗传性癌症易感突变的个体中，实际患癌风险也会被其他遗传和环境因素所改变 。

为何大多数吸烟者不得肺癌（而一些不吸烟者却会）

这项研究直接回应了这一长期谜题。研究人员明确指出：“并非所有暴露于相同环境风险因素的人都会患上癌症。大多数吸烟者不会患肺癌——而一些非吸烟者却会。其原因几乎肯定与我们的遗传基因构成有关” 。

• 此前的人类队列研究难以证明这种因果关系，因为个体在生活方式、环境和暴露史方面各不相同，几乎无法将遗传效应与环境混杂因素区分开来 。
• 通过在小鼠实验中严格控制环境因素，这项研究提供了直接的因果证据，证明仅凭遗传背景——独立于暴露差异——就能决定肿瘤易感性、产生的突变类型以及肿瘤进展的通路 。

对癌症筛查和个性化治疗的启示

研究人员表示，这些发现“对癌症筛查和精准医学具有启示意义” 。

• 风险分层与筛查： 未来的癌症预防和筛查策略可能需要更仔细地考虑遗传基因和人群多样性 。具有“高易感性”遗传背景的个体可能受益于更早或更频繁的筛查。
• 个性化治疗： 该研究提示，对DNA损伤性癌症治疗（化疗、放疗）的反应可能很大程度上取决于患者的背景遗传基因 。如果遗传背景既影响突变过程，又影响驱动肿瘤的信号通路，那么同一种药物在具有不同遗传基因组的患者体内可能效果迥异。
• 人群多样性： 与人类群体相当的遗传多样性导致了截然不同的肿瘤结果，这一发现强调了癌症研究和临床试验需要纳入不同人群的必要性 。

该研究的第一作者Sarah Aitken博士总结道：“如果遗传背景既影响癌症风险，又影响肿瘤的演化路径，那么我们就需要仔细思考如何在具有不同遗传背景的人群中进行癌症筛查和治疗” 。