阿尔茨海默病扰乱脑细胞DNA三维折叠：新研究发现“基因组区间混合”

新模式：“基因组区间混合增加”

研究团队用 “基因组区间混合增加” 来描述他们在阿尔茨海默病患者脑细胞中观察到的这种三维基因组结构的异常。这种混合模式在阿尔茨海默病大脑的多种细胞类型中都存在，并且混合的程度与基因表达丢失的严重程度呈正相关 。

关键技术：GAGE-seq

为了在单细胞分辨率下观察这一现象，研究人员使用了一种名为 GAGE-seq（全称：Genome Architecture and Gene Expression sequencing，即基因组架构与基因表达测序）的新型技术。这种单细胞方法能够同时在同一个细胞中测量两项指标：

1. 基因表达（转录组）——哪些基因处于激活状态。
2. 三维基因组接触（染色质构象）——DNA是如何在空间中折叠的。

研究团队还将这些测量结果与完整脑组织的空间转录组图谱相结合，从而能够观察到这些变化在大脑中的具体发生位置 。

新工具：Hicformer AI模型

除了实验上的发现，研究人员还构建了一个计算工具来探索基因组结构变化如何改变基因调控。他们开发的 Hicformer 是一个深度学习AI模型，能够分析：

• DNA序列
• 广泛的基因组折叠特征
• 局部的三维接触图谱

Hicformer可以根据这些输入信息预测特定细胞的基因活性。研究人员将其描述为一个计算平台，用于理解三维基因组变化如何导致阿尔茨海默病中的基因调控失常 。

研究意义

这项研究首次从单细胞层面揭示了阿尔茨海默病如何重塑脑细胞内基因组的物理架构。由于DNA的三维折叠直接控制着哪些基因被表达，“基因组区间混合”的发现为理解该疾病提供了一个全新的分子视角。这些研究成果有望为寻找新的治疗靶点绘制路线图，帮助恢复受影响神经元的正常基因组组织和基因表达 。