阿尔茨海默病扰乱脑细胞DNA三维折叠：新研究发现“基因组区间混合”

2025年7月发表于《科学》（Science，DOI: 10.1126/science.adz1652）的一项研究，由卡内基梅隆大学、匹兹堡大学和华盛顿大学的研究人员共同完成。该研究发现，阿尔茨海默病会从根本上扰乱脑细胞内DNA的三维折叠方式。他们将这种破坏命名为 “基因组区间混合增加” （increased compartment mingling），这种现象与基因活性下降有关，可能为疾病治疗提供新的靶点 。

研究发现：三维基因组折叠失常

人体基因组并非随机缠绕的线团。在细胞核内，染色体折叠成不同的三维“街区”。通常，大段的活跃DNA与静默DNA会分属不同的“区间”，这种结构确保了正确的基因在正确的细胞中被激活。

通过绘制阿尔茨海默病患者单个脑细胞中DNA的三维折叠图谱，研究人员发现这种组织方式发生了崩溃。与健康个体相比，患者脑细胞中活跃与静默的基因组区间不再泾渭分明，而是相互混杂 。

核心发现：

• 短距离DNA接触减少，长距离接触增加——这一现象见于多种类型的脑细胞。
• 区间混合程度越高，基因表达水平越低，尤其是在神经元相关和突触相关的基因程序中。
• 这种重组与基因及其调控元件之间的连接减弱有关 。

新模式：“基因组区间混合增加”

研究团队用 “基因组区间混合增加” 来描述他们在阿尔茨海默病患者脑细胞中观察到的这种三维基因组结构的异常。这种混合模式在阿尔茨海默病大脑的多种细胞类型中都存在，并且混合的程度与基因表达丢失的严重程度呈正相关 。

关键技术：GAGE-seq

为了在单细胞分辨率下观察这一现象，研究人员使用了一种名为 GAGE-seq（全称：Genome Architecture and Gene Expression sequencing，即基因组架构与基因表达测序）的新型技术。这种单细胞方法能够同时在同一个细胞中测量两项指标：

1. 基因表达（转录组）——哪些基因处于激活状态。
2. 三维基因组接触（染色质构象）——DNA是如何在空间中折叠的。

研究团队还将这些测量结果与完整脑组织的空间转录组图谱相结合，从而能够观察到这些变化在大脑中的具体发生位置 。

新工具：Hicformer AI模型

除了实验上的发现，研究人员还构建了一个计算工具来探索基因组结构变化如何改变基因调控。他们开发的 Hicformer 是一个深度学习AI模型，能够分析：

• DNA序列
• 广泛的基因组折叠特征
• 局部的三维接触图谱

Hicformer可以根据这些输入信息预测特定细胞的基因活性。研究人员将其描述为一个计算平台，用于理解三维基因组变化如何导致阿尔茨海默病中的基因调控失常 。

研究意义

这项研究首次从单细胞层面揭示了阿尔茨海默病如何重塑脑细胞内基因组的物理架构。由于DNA的三维折叠直接控制着哪些基因被表达，“基因组区间混合”的发现为理解该疾病提供了一个全新的分子视角。这些研究成果有望为寻找新的治疗靶点绘制路线图，帮助恢复受影响神经元的正常基因组组织和基因表达 。