新发现：阿尔茨海默病中的“核坠亡”细胞死亡机制

“核坠亡”一词源于希腊语 karyon（细胞核）和 ptosis（坠落），意指其以细胞核为起点的特性。

额叶皮层中核坠亡阳性细胞的百分比

通过对28名患者超过3000个脑细胞进行单细胞计算分析，研究人员发现，阿尔茨海默病患者额叶皮层中35%的神经元呈核坠亡活性标志阳性，而在健康老年对照组中这一比例仅为15%。患病脑中核坠亡阳性细胞的比例翻了一倍以上，提示该机制在阿尔茨海默病的神经元丢失中扮演了重要角色。

分子通路与新药靶点

研究团队完整绘制了核坠亡的分子级联反应，并鉴定出一个可供未来药物靶向的特异性蛋白质-蛋白质相互作用：

1. 触发因素： 毒性胞内蛋白质聚集体在神经元内累积，引发核膜不稳定。
2. 关键分子交汇点： p38 MAP激酶与核结构蛋白LaminB1发生相互作用；该相互作用是核坠亡所定义的核崩解的必要条件。
3. 实验验证： 通过向大鼠培养神经元中引入阻断p38–LaminB1相互作用的靶向化合物，研究者成功降低了核坠亡标志物的水平，并阻止了核崩解。

因此，p38–LaminB1相互作用被视为延缓或阻止痴呆症神经元丢失的一个有前景的治疗靶点。主导此项研究的Manolis Fanto博士和Rebecca Casterton博士称这项研究是“国王学院历时十年的探索的结晶”。

英国阿尔茨海默症研究基金会的评价

为该研究提供部分资助的英国阿尔茨海默症研究基金会（Alzheimer's Research UK）高级研究经理Sara Rodrigues博士表示：“核坠亡的鉴定是寻找能够阻止或减缓细胞丢失的治疗靶点的关键一步。它可能有助于拓宽针对疾病根本原因的治疗窗口，让我们更接近治愈痴呆症的终极目标。”该慈善机构还指出，这一发现“能为研究人员识别新的治疗靶点提供帮助，使我们距离有效的疗法更近一步。”

对未来的治疗意味着什么

核坠亡的发现为理解阿尔茨海默病和FTD中神经元的死亡方式提供了全新框架。由于p38–LaminB1相互作用是一个可被药物靶向的位点，制药公司未来有望开发阻断该交互的小分子抑制剂，从而保护神经元、减缓疾病进展。不过，研究仍处于早期阶段——阻断实验目前仅在大鼠培养神经元中完成，要将这些发现转化为安全、有效的人体疗法，还需要大量后续工作。