基因网络新方法揭示641个隐藏的精神分裂症风险基因，为精准精神病学铺平道路

几十年来，精神分裂症遗传学的研究就像在路灯下找钥匙——只在已知的DNA标记附近寻找风险基因。2026年6月22日发表在《自然·遗传学》（Nature Genetics）的一项开创性研究彻底打破了这一局限，通过绘制基因在大脑中的长程通讯图谱，发现了641个此前未被识别的精神分裂症相关基因。

基因网络方法的革命性突破

由Lieber脑发育研究所牵头、意大利巴里大学及全球60多家精神病医院参与的国际联盟，开发了一种全新的计算方法。传统全基因组关联研究（GWAS）只检查已知基因附近区域的遗传变异，而新方法通过长程共表达网络分析，捕获了远距离遗传调控关系——就像社交网络能连接不住在隔壁的人一样。

研究团队分析了超过10.2万人的遗传数据和来自6个不同脑区的数百份脑组织样本，构建了基因在大脑各区域的共表达网络图谱，从而捕捉到标准方法完全遗漏的信号。

标准方法为何遗漏这些基因

研究人员将传统方法比喻为“只在路灯下找钥匙”。事实上，基因的大部分调控影响来自染色体上远离基因本身的长程变异。标准GWAS工具只扫描已知基因的邻近区域，忽视了这些遥远但关键的调控连接。新方法通过捕捉这些长程调控关系，识别出641个此前在标准分析中不可见的新候选基因。

如何建立在此前遗传研究基础之上

要理解这一发现的重要性，需要回顾该领域的演进历程：

GWAS时代（2000年代-2020年代）： 精神病基因组学联盟等大型联合体识别出108个与精神分裂症相关的独立遗传位点，并将其确立为一种高度多基因的疾病，涉及效应较小的常见变异和罕见拷贝数变异。这些发现是关键的第一步，但它们只是统计信号——而非致病基因本身，也无法解释基因如何协同工作。

早期网络方法（2010年代-2024年）： 此前的研究使用共表达网络和蛋白质相互作用网络来寻找与精神分裂症相关的基因模块。Lieber研究所此前已发现，精神分裂症风险基因需要与大约20个其他基因合作才能致病，并且邻近基因通过“关联犯罪”效应携带自身附加风险。但这些早期尝试大多局限于短程基因组交互。

新突破： 通过建模多个脑区间的长程共表达网络，新方法将GWAS获得的统计“命中点”转化为协调基因程序的功能图谱。这不仅发现了641个新候选基因，还明确了具体生物通路：谷氨酸信号、突触通讯、免疫过程及脑发育。

对精准精神病学的深远意义

这一发现坚定地将该领域推向基于网络的精准医学。研究表明，精神分裂症并非由一两个基因引起的单一疾病，不同患者可能在不同的基因网络子程序中存在紊乱。未来的治疗可以根据个体特定的网络图谱进行定制。

正如Lieber研究所CEO丹尼尔·温伯格博士所言：“理解这些协调的基因程序让我们更接近精准精神病学——即治疗可以根据个体的特定生物图谱进行定制”。

研究中识别的通路——尤其是谷氨酸信号和突触功能——也为开发新型药物提供了具体的分子靶点。这与该领域同步的其他发现相呼应，包括从更弱的统计信号中识别风险基因的新技术，以及罕见基因突变（如ZNF136和STAG1）如何驱动精神分裂症风险的发现。

未来展望

这种基于网络的方法是精神病遗传学更广泛变革的一部分。与此同时，研究人员正在利用3D染色质图谱技术，理解遥远的调控元件如何通过物理环化共同控制基因表达，以及整合转录组学、神经影像学和临床数据的多组学整合方法。Lieber研究所的突破提供了一幅路线图：将遗传风险因素清单转化为疾病的“功能电路图”——并最终转化为针对个体患者的个性化治疗方案。