当AI学会发明药物：Wyss研究所用生成式深度学习对抗耐药性淋病的突破之路

耐药性淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）的威胁日益加剧，迫使研究人员抛弃了传统缓慢的药物发现模式，转而拥抱人工智能。在哈佛大学Wyss生物启发工程研究所，由核心教员Jim Collins领导的一个团队，正与麻省理工学院（MIT）及布罗德研究所的同事合作，取得了一系列突破性进展：他们不只是筛选现有的药物库，而是利用生成式深度学习从零发明全新的抗生素 [8, 9, 52]。

Wyss研究所如何用生成式AI创造新抗生素

Collins实验室近期发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究成果，描述了一种双管齐下的生成式AI框架，用于设计对抗耐药性N. gonorrhoeae和金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗生素 [7, 8]。团队使用图神经网络（GNNs），系统性地在计算机中评估了超过1亿个化学片段，预测出对特定病原体具有选择性抗菌活性的核心分子骨架 。接着，他们利用变分自编码器和遗传算法，将这些有潜力的片段扩展为更大、更完整的分子，并确保它们具备理想的药物特性 [7, 8]。

总的来说，这些模型设计了超过3600万个候选化合物。研究人员随后依据预测的抗生素活性、低毒性和可合成性，对它们进行了计算机筛选 [8, 16]。最终，该团队合成了24个最有潜力的AI设计分子，并在实验室进行了测试。结果非常喜人——其中7个化合物展现出抗菌活性，而两个名为NG1（针对淋病）和DN1（针对MRSA）的先导候选物，在实验室和动物实验中都显示出对多重耐药菌株的强大杀菌效果 [8, 7, 55]。这些分子与现有任何抗生素的结构都全然不同，并且似乎通过破坏细菌细胞膜的全新机制发挥作用 。

一个尤为关键的细节是，Wyss/MIT团队的脚步并未停留在体外试验和动物实验阶段。Collins透露，他已与Wyss研究所的创始主任Donald Ingber直接合作，利用该研究所独有的“器官芯片”（organ-on-chip）微流控细胞培养设备，在仿人体组织环境中测试AI发现和生成的抗生素药效 。这些芯片平台让研究人员能够研究药物在活体人体组织中的表现，从而对传统动物实验进行补充，在化合物进入人体临床试验之前，就能对其治疗潜力产生更精确的理解 。

AI驱动的抗菌药物发现全貌

Wyss/MIT的工作并非孤例，它反映了整个科学界应对抗微生物耐药性问题的根本性转变。AI不再仅仅是加速现有化合物库的筛选，它正被用来设计“自然界中不存在”的分子、从已灭绝生物的蛋白质组中挖掘抗菌肽、并从基因组数据中实时预测耐药模式 [17, 18, 20, 26]。

• 生成式设计：Collins实验室发表在《细胞》上的研究是这股浪潮的一部分，其他团队也在利用大语言模型（LLMs）生成能对抗临床超级细菌的新型抗菌肽 [7, 22]。
• 分子“去灭绝”：研究人员已经能训练深度学习模型，从已灭绝生物的蛋白质组中挖掘隐藏的抗生素肽，从而发现人类从未见过的分子 。
• 耐药性预测：独立的机器学习研究显示，CatBoost模型可以预测淋球菌对关键抗生素的耐药性，交叉验证后的AUROC值高达0.97，比此前的最佳方法高出4到7个百分点 。这意味着临床医生很快就能仅凭常规收集的病人数据，收到实验室级别的实时耐药性预报。
• 范式转移：一篇由美国国立卫生研究院发表的综合综述，将AI定位为抗菌药物发现的“催化剂”，而非仅仅是一个有用的工具。它指出，传统药物管线速度太慢、成本太高，已跟不上多重耐药病原体演化的步伐 。

Wyss研究所在这一转变中的奠基性角色，怎么强调都不为过。Collins更早的深度学习工作，同样是与MIT合作者完成的，于2019年成功发现了halicin——这是数十年来被确认的首个新类别抗生素，也是首个借助AI驱动的平台发现的抗生素 [9, 47]。如今，这项针对淋病的生成式AI工作，正是同一研究项目的直接演进，它从“用AI做筛选”迈向了“让AI做设计师”的新阶段 [7, 50]。

FDA审批接踵而至：新型口服淋病药物获批

尽管Wyss研究所的生成式AI候选药物（如NG1）仍处于临床前阶段，但整个抗生素发现领域在2025年12月迎来了重大验证。12月11日和12日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种治疗无并发症泌尿生殖道淋病的新型口服药物——这是几十年来首批全新的治疗选择 [33, 40, 35]。

• 佐利氟达星（Zoliflodacin，商品名Nuzolvence），是一种“first-in-class”单剂量口服螺旋嘧啶三酮类拓扑异构酶抑制剂，由Innoviva Specialty Therapeutics与全球抗生素研发伙伴关系（GARDP）及美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）合作开发 [31, 33, 39]。一项包含930名患者的三期临床试验表明，该药与标准注射疗法的疗效不相上下 。
• 吉泊达星（Gepotidacin，商品名Blujepa），是一种“first-in-class”口服三氮杂苊烯类抗菌药，由葛兰素史克（GSK）公司开发。它于2025年3月首次获批用于治疗女性尿路感染，随后在同年12月获得FDA的补充批准，用于治疗可选治疗方案有限或无替代方案的患者淋病 [34, 37, 40]。

这两种药物都是结构新颖的口服抗生素，这一点至关重要，因为先前的标准疗法——以注射用头孢曲松为基础的方案——不仅存在给药障碍，而且面临的耐药性问题也日益严峻 [36, 44]。但需要注意的是，这些批准也伴随着重要的限制。佐利氟达星和吉泊达星在早期二期临床试验中，对口咽部淋病的治疗效果有限，这意味着它们的使用需要谨慎管理 。此外，这两种药物都不是通过AI发现的。它们的出现，恰好反映了传统非AI小分子药物研发的持续重要性——即便AI正在加速临床前候选药物的产出 [7, 8]。

这一切将走向何方？

Wyss研究所的研究，以及它所代表的更广泛的AI驱动抗生素运动，正处在一个关键的十字路口。一方面，生成式AI模型现在已经具备能力，能设计出在实验室和动物模型中杀死多重耐药“超级细菌”的全新化合物 [7, 48]。另一方面，2025年12月FDA对佐利氟达星和吉泊达星的批准，证明了全新的化学实体能够赢得监管机构的认可，并送达那些急需一线药物替代方案的病人手中 [33, 35]。下一步——将AI设计的候选药物与人体器官芯片测试相结合的尝试——在Collins的实验室内已经启动 。

如果这套整合方案能取得成功，那么抗生素发现的未来图景将发生翻天覆地的变化：深度学习模型提出全新的分子，器官芯片在仿人体组织环境中验证其安全性和有效性，然后最有希望的候选物迅速进入临床试验。对于像N. gonorrhoeae这样，因其惊人的耐药发展趋势而被世界卫生组织（WHO）和美国疾病控制与预防中心（CDC）列入最高优先级监视名单的病原体来说，这场战役的成败关系重大 [41, 5]。Wyss研究所的AI设计抗生素虽然仍处于临床前阶段，但它们代表了一个令人振奋的概念验证——我们已经能够教会机器，去发明我们迫切需要的救命药物了。