一针基因疗法，寿命延长 20%：FGF21 让老年小鼠重获新生

科学家们几十年来一直在追寻一个梦想：一种不需要终身服药、没有严重毒副作用、且即使在年老时开始使用也能显著延长健康寿命的治疗方法。2026 年发表在《分子疗法》(Molecular Therapy) 上的一项里程碑式研究，让这个梦想离现实前所未有地接近了。来自西班牙巴塞罗那自治大学（Universitat Autònoma de Barcelona, UAB）的研究人员证明，一种单次肌肉注射的、携带 FGF21——一种与长寿相关的代谢激素——的腺相关病毒（AAV）基因疗法，将老年小鼠的预期寿命延长了超过 20%，并在衰老过程中保护了器官功能 。这并非一个终生的转基因改造，也不是从年轻时就开始的治疗；它仅仅是对已经老龄的动物进行了一次注射，并且依然有效。

这项成果令人振奋之处在于其广泛的保护作用：与未经治疗的对照组相比，该疗法显著减少了心脏、肝脏和肾脏的纤维化，阻止了淀粉样蛋白沉积，恢复了代谢灵活性，甚至维持了身体和认知能力。同一个 FGF21 平台现已归入 Kriya Therapeutics 旗下，这是一家资金雄厚、处于临床阶段的生物技术公司，正准备在人体中进行测试 。以下将详细解读这项研究的发现、它如何建立在早期研究的基础之上，以及它为何可能改变代谢疾病和衰老领域的游戏规则。

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里程碑式研究：一针带来 20% 的寿命延长

2026 年 6 月，由巴塞罗那自治大学动物生物技术与基因治疗中心（CBATEG）的 Fatima Bosch 教授领导的研究团队，发表了一项针对老龄和老年小鼠、为期 27 个月的药理学研究结果 。这篇题为“AAV-mediated FGF21 gene therapy promotes healthspan extension by whole-body tissue-specific adaptations”（AAV 介导的 FGF21 基因疗法通过全身组织特异性适应来延长健康寿命）的论文，发表于《分子疗法》期刊 。

研究人员分别向 13 个月、19 个月和 22 个月大的小鼠（大致相当于人类已患上与年龄相关疾病的阶段）进行了单次肌肉注射 AAV1-FGF21 基因疗法。该疗法使用一种定向于骨骼肌的腺相关病毒载体，将其转变为一个长期的生物工厂，持续向血液中分泌天然的 FGF21 蛋白 。无需额外剂量、无需每周输液、无需每日服药。只需在肌肉中注射一针，血清中的 FGF21 水平即可在动物的余生中保持稳定升高。

关键数据是：与同窝对照组相比，接受治疗的小鼠的预期寿命增加了 20.54% 。这一结果在雄性和雌性动物中是一致的，这一点非常重要，因为许多抗衰老干预措施都表现出性别特异性效果。同样值得注意的是治疗的时间点。在中老年甚至相当于人类老年的阶段开始治疗，仍然产生了有意义的生存获益，这表明治疗的机会窗口并不局限于年轻时期。

一种激素如何重写全身性衰老

FGF21 是一种由肝脏分泌的激素，负责调节能量代谢、胰岛素敏感性和抗压能力。通过基因疗法提高其水平，所达到的远不止是几个生物指标的改变。UAB 的研究记录了几乎所有受检器官系统的级联式改善 ：

• 身体成分： 接受治疗的小鼠减少了多余的脂肪量，恢复了更像年轻动物的瘦削体型，且未损失肌肉。
• 代谢控制： 胰岛素敏感性和葡萄糖耐量显著改善，减少了与年龄相关的代谢功能障碍迹象。
• 心脏： 未经治疗的老年对照组心脏组织中显示出大量胶原沉积和淀粉样病变；而在治疗组小鼠中，这些衰老性心脏病的标志物基本消失。
• 肾脏和肝脏： 同样的模式出现——对照组动物中积累的纤维化和淀粉样蛋白沉积，在 FGF21 治疗组中被显著减少或阻止。
• 身体机能： 治疗组小鼠在转棒、握力和悬挂测试中的表现优于对照组，表明其神经肌肉功能得到了保留。
• 认知能力： 旷场测试表明，接受治疗的动物保留了更好的探索行为和认知功能，这可能反映了对大脑衰老的保护。

这些不是孤立的代谢微调。该疗法似乎触发了协同的、组织特异性的适应性，共同减慢了全身性的衰老进程。在细胞层面的后续分析指出，线粒体功能的改善和炎症的减少是这种多器官保护作用的合理驱动因素 。

奠定基础的数十年前期工作

UAB的研究并非凭空出现。它代表了十多年研究的巅峰，其中大部分来自同一个研究团队。

Bosch 实验室早期的工作证实，对年轻健康小鼠进行肌肉注射 AAV1-FGF21，可以预防与年龄相关的体重增加、肥胖和胰岛素抵抗，从一开始就减缓了它们的衰老轨迹 。这些早期发现是至关重要的概念验证，但它们留下了一个关键问题：同样的疗法对那些已经年老、并已出现衰退迹象的动物是否有效？

2026 年的研究填补了这一空白，表明在生命晚期进行干预仍然非常有效 。

除了 UAB 团队，广泛的独立研究已经将 FGF21 确立为一种在多种背景下都有效的促长寿激素。从出生起就被改造为过度表达 FGF21 的转基因小鼠，其寿命明显长于野生型同窝小鼠，其效果与肝脏中生长激素/IGF-1 信号轴的减弱有关 。FGF21 也被证明可以防止与年龄相关的胸腺退化——即随着年龄增长，胸腺萎缩导致免疫功能受损的过程 。

此外，德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）在 2025 年的一项研究表明，在成年期启动脂肪细胞特异性的 FGF21 过度表达，通过独立于生长抑制的代谢改善，将饮食诱导肥胖小鼠的寿命延长了高达 26% 。其他研究小组发现，FGF21 对于蛋白质限制带来的延寿效果至关重要，缺乏 FGF21 的基因敲除小鼠无法获得低蛋白饮食的代谢益处，并会更早出现虚弱和死亡 。

最后，一项 2019 年由哈佛大学主导的研究表明，一种同时递送 FGF21、sTGFβR2 和 αKlotho 的单一组合 AAV 基因疗法，可以完全逆转小鼠的体重增加和 2 型糖尿病，同时解决多种与年龄相关的疾病 。在该研究中，单独使用 FGF21 就实现了肥胖和糖尿病的完全逆转，预示了其作为独立疗法的强大潜力。

累积的证据表明，FGF21 处于代谢调节和衰老生物学的交汇点，而将其作为基因疗法进行递送，能实现任何间歇性用药方案都无法比拟的持续生物学效应。

基因疗法与传统 FGF21 药物研发的对比

要理解 UAB 研究结果为何重要，可以将其与已经进行多年的传统 FGF21 药物研发进行对比。

重组的 FGF21 蛋白以及经过工程化改造的 FGF21 类似物（如 Fc 融合蛋白、聚乙二醇化变体）已在肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的动物模型中展现出潜力，能够改善体重、胰岛素敏感性和肝脏脂肪。然而，这些方法都有一个根本性的局限：FGF21 的生物半衰期很短，需要频繁注射（每天或每周）才能维持治疗水平。峰值与谷值的药代动力学意味着组织暴露水平是波动的，这可能限制了器官层面保护的深度和持久性。

AAV 基因疗法通过将肌肉组织永久性地转变成一个稳定的 FGF21 生产平台，解决了这个问题。一针注射，激素持续循环，没有依从性问题，没有让衰老生物学重新抬头的低谷期。UAB 的研究显示，在长达 27 个月的观察期内，即基本上是动物余生的时间里，FGF21 水平都保持升高和稳定 。这种持续的暴露很可能解释了为何器官病理学被如此深刻地抑制了——纤维化和淀粉样变性需要多年才能发展出来，一种只能间歇性对抗它们的疗法可能永远无法达到相同的预防水平。

其权衡之处在于，基因疗法是一条“单行道”：一旦递送，FGF21 的表达在理论上是永久性的。如果出现副作用，重组蛋白药物可以停用；而关闭一个已整合的 AAV 转基因则要困难得多，尽管利用现代的受调控载体并非完全不可能。对于那些风险收益权衡倾向于永久保护的慢性衰老疾病，基因疗法或许将是颠覆性的。

Kriya Therapeutics：从小鼠到药物的桥梁

那个带来了 20% 寿命延长结果的 AAV-FGF21 平台，如今已不再局限于学术实验室。处于临床阶段的基因疗法公司 Kriya Therapeutics 在 2023 年 9 月收购了 Tramontane Therapeutics，将这项源自 UAB/CBATEG 的 FGF21 项目纳入其麾下 。

Kriya 正在以 KRIYA-497 这个代号开发该项目，初始适应症是 MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎），即过去所说的 NASH 。其背后的逻辑很充分：MASH 是一种由代谢功能障碍、纤维化和炎症驱动的慢性肝病——正是 FGF21 基因疗法在衰老小鼠中强效逆转的那些过程。Kriya 和 UAB 团队发表的临床前数据显示，该 AAV-FGF21 疗法实现了对肝纤维化的持久逆转，这一结果具有明确的临床相关性 。

该公司计划将此项目推进临床试验，并已将其定位在一个覆盖眼科、神经病学和代谢疾病的更广泛的产品线中 。Kriya 已累计筹集了超过 8 亿美元的资金，其中包括 2025 年由 Patient Square Capital 和 Premji Invest 共同领投的 3.2 亿美元 D 轮融资，Peter Thiel 等其他知名投资者也参与其中 。这种级别的资金支持，显示出推动该平台进入人体测试的严肃意愿。

需要注意的是，该公司的方法和 UAB 的寿命研究在目标适应症上并不完全相同。小鼠长寿实验是一项展示广泛抗衰老效果的药理学研究。Kriya 的临床开发路径始于 MASH，这是一种有明确监管终点和巨大未满足医疗需求的疾病。在 MASH 上的成功将在人体中验证该平台，并可能为更广泛的衰老相关适应症打开大门——这是一条其他生物技术公司已经在二甲双胍、雷帕霉素和衰老细胞清除药物上尝试过的道路。

为何这超越了对小鼠的意义

寿命延长的结果固然吸引眼球，但真正的故事在于健康寿命——即生命中不因致残性疾病而困扰的时间。UAB 的小鼠不仅活得更长；它们在死亡前几个月的器官功能、代谢健康和身体能力都表现出显著改善。未经治疗的小鼠出现了相当于与年龄相关的多器官衰竭，而治疗组小鼠基本上没有出现这种情况。

如果这一点能哪怕是部分地转化到人类身上，其影响将是巨大的。一种能够在保护心脏、肾脏、肝脏和大脑功能的同时维持代谢健康的疗法，有可能将疾病的发病率压缩到生命末期极短的一段时间内，从而改变人口老龄化的经济成本和人类为此付出的代价。

从小鼠寿命研究到被证实的人体疗法，这条路漫长且充满失败。但 FGF21 基因疗法的故事有几个与众不同的要素：一个具备深层生物学支持的合理机制，通过单次给药实现持久的药物暴露，有确切病理学终点记录的多器官保护作用，以及一家拥有真实资本和通往人体试验的临床路径的公司。

这并非治愈衰老的灵丹妙药。但就一次性的干预手段而言，让年老的小鼠寿命延长 20%，同时保持其器官完好无损，这已经是老年科学领域所能达到的最接近突破的成就了。