五年随访证实：Moderna与默沙东联手打造的“量身定制”癌症疫苗，为高危黑色素瘤患者带来长期保护

五年结果：持久且深度的保护

KEYNOTE-942（mRNA-4157-P201）试验招募了手术切除后的高风险III/IV期黑色素瘤患者。所有受试者都接受了当前标准治疗方案——免疫检查点抑制剂可瑞达的治疗。其中一半患者被随机分配，还额外接受了名为intismeran autogene（代号mRNA-4157/V940）的定制mRNA疫苗注射。

在中位计划随访时间为60.3个月时，联合治疗组的数据显示：

• 与单独使用可瑞达相比，复发或死亡风险降低了49%（风险比 [HR] 为 0.510；95% 置信区间 [CI]：0.294–0.887）。
• 与对照组相比，远处转移或死亡风险降低了59%。

至关重要的是，在整整五年的观察窗口期内，联合治疗组和对照组的疗效曲线分离度并未收窄。分析师指出，这种稳定性表明疫苗成功地重塑了适应性免疫系统，使其能够进行长期监视，而不仅仅是提供一个短暂的保护。

一款“量身定制”的mRNA疫苗如何训练免疫系统

Intismeran autogene属于一类称为“基于mRNA的个体化新抗原疗法”的新型药物。与针对共同病原体的传统疫苗不同，该疫苗的每一剂都是在对患者手术切除的肿瘤进行分析后，为单一患者制造的。

这个多步骤过程如下：

1. 肿瘤测序：通过全外显子组和RNA测序，识别出患者肿瘤中独有的一套体细胞突变。
2. 新抗原筛选：利用专利的机器学习算法，筛选出多达34种最具免疫原性的“突变相关新抗原”（MANAs）——这些是仅在癌细胞表面展示的异常蛋白质片段。
3. 定制mRNA生产：一条编码这些患者特异性新抗原的合成mRNA链被生产出来，并封装在固体脂质纳米颗粒中。
4. 肌肉注射：疫苗注射后，mRNA会指令患者自身的细胞生产这些新抗原蛋白，随后这些蛋白会被细胞加工并呈递给免疫系统。
5. T细胞激活：这些“外源”新抗原的呈递会诱导强烈的新抗原特异性CD8+和CD4+ T细胞反应，有效地为免疫系统提供精确的“GPS坐标”，以搜寻并摧毁任何带有这些突变的肿瘤细胞。

与可瑞达（帕博利珠单抗）的联用，利用了互补的免疫通路。疫苗提供的是“教导”信号，催生新一波癌症特异性T细胞；而可瑞达则通过阻断PD-1免疫检查点来“松开刹车”，让这些T细胞能够发起持续、猛烈的攻击，清除残余癌细胞。

前景展望：从黑色素瘤到肺癌及更多癌种

五年期的持久性数据大大降低了该技术平台的风险，但该疗法仍处于研究阶段，尚未获得任何监管机构的批准。intismeran autogene的未来，取决于多项大型3期临床试验的结果。

辅助治疗黑色素瘤 (V940-001)

这是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，旨在对比intismeran autogene联合可瑞达，与安慰剂联合可瑞达，在手术切除后的高风险IIB-IV期黑色素瘤患者中的疗效。招募工作于2023年中开始，首批患者在澳大利亚入组。这项研究是支持针对黑色素瘤辅助治疗这一适应症提交监管申请的关键注册性试验。

非小细胞肺癌 (INTerpath-009)

2024年10月，默沙东和Moderna启动了INTerpath-009研究，这是一项关键性3期试验，旨在一种完全不同的肿瘤类型中评估同一联合疗法。该研究的目标人群是680名可切除的II期至IIIB期(N2)非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受可瑞达联合含铂双药化疗的新辅助治疗后，未能达到病理学完全缓解（pCR）。该试验的主要终点为无病生存期，是更广泛的INTerpath临床项目中的第三项3期研究，印证了合作双方在多种早期、高风险癌症环境中测试个性化mRNA平台的雄心。

除了黑色素瘤和肺癌，还有更多的临床试验正在探索该联合疗法在肾细胞癌、尿路上皮癌和皮肤鳞状细胞癌中的应用，这使得intismeran autogene成为肿瘤学领域临床上进展最快的个性化mRNA新抗原疗法。