AI thiết kế kháng thể vượt bài kiểm tra mù khắt khe nhất—nhưng chỉ ở một nhiệm vụ

Bài kiểm tra tiền cứu, làm mù quy mô lớn đầu tiên đối với thiết kế kháng thể bằng AI đã đưa ra một kết luận vừa tích cực vừa thận trọng: AI có thể tạo ra các ứng viên kháng thể được xác nhận trong phòng thí nghiệm và có hiệu lực rất cao, nhưng chưa có phương pháp nào duy trì hiệu quả đồng đều ở mọi nhiệm vụ.

Câu chuyện thành công rõ nhất thuộc về Aureka Biotechnologies. Kháng thể do mô hình của công ty thiết kế để gắn vào vùng gắn thụ thể của SARS-CoV-2 đạt ái lực đo được 94,7 pM—tức mạnh hơn khoảng 2.000 lần so với kháng thể gốc. Kết quả này không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với dòng kháng thể tốt nhất được tạo ra bằng quy trình trưởng thành thực nghiệm truyền thống. 16

AIntibody Challenge đã kiểm tra điều gì?

Được xây dựng theo phong cách của CASP—một dạng thử thách dự báo cấu trúc và chức năng sinh học—AIntibody Challenge nhằm tách biệt điểm số do mô hình dự đoán với kết quả thật trong phòng thí nghiệm. Có 29 tổ chức gửi tổng cộng 511 trình tự kháng thể; các trình tự này được đưa đi kiểm tra độc lập theo cùng một quy trình tiêu chuẩn, thay vì để mỗi đội tự đánh giá thiết kế của mình. 12

Thử thách tập trung vào các kháng thể nhắm tới vùng gắn thụ thể trên protein gai SARS-CoV-2, với ba tình huống thiết kế chính:

1. Trưởng thành ái lực trên máy tính: cải thiện một kháng thể gốc được cung cấp sẵn.
2. Xếp hạng ái lực: tìm ra các chất gắn mạnh nhất trong ba cụm trình tự HCDR3 bị giới hạn.
3. Thiết kế ngoài thư viện: tạo hoặc tối ưu các trình tự CDR nằm ngoài những thư viện thực nghiệm được cung cấp. 1

Các nhà tổ chức đo khả năng gắn bằng cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR) và phép thử KinExA độc lập để đối chiếu. Bên cạnh đó, mỗi thiết kế còn được đánh giá qua một bộ năm phép thử về khả năng phát triển thành thuốc—những đặc tính có thể khiến một kháng thể dù gắn rất mạnh vẫn khó sử dụng trong chương trình dược phẩm. Vì vậy, các ứng viên được chấm dựa trên hành vi trong phòng thí nghiệm, không chỉ dựa trên điểm số do mô hình đưa ra. 1

Aureka đạt 94,7 pM như thế nào?

Kết quả nổi bật nhất của Aureka xuất hiện ở nhiệm vụ trưởng thành ái lực. Kháng thể chiến thắng được ghi trong bài báo với tên AuraBind và gắn với nền tảng AuraIDE của Aureka, đạt ái lực 94,7 pM—cải thiện khoảng 2.000 lần so với kháng thể gốc. 146

Phép so sánh với phương pháp thực nghiệm truyền thống đặc biệt đáng chú ý. Dòng kháng thể trưởng thành tốt nhất trong phòng thí nghiệm, được tạo ra sau khoảng ba tháng trưởng thành bằng phage, đạt 113 pM. Con số của Aureka thấp hơn, tức ái lực chặt hơn về mặt số học, nhưng chênh lệch giữa hai ứng viên đứng đầu chưa đủ để khẳng định khác biệt có ý nghĩa thống kê. Cách diễn giải thận trọng nhất là AI đã bắt kịp kết quả thực nghiệm tốt nhất trong thử nghiệm này, chứ chưa thể nói chắc chắn rằng nó đã đánh bại phương pháp truyền thống. 16

Thành tích của Aureka cũng không chỉ nằm ở một trình tự gây chú ý. Công ty tạo ra sáu kháng thể có ái lực dưới 10 nM và đồng thời vượt qua các tiêu chí về khả năng phát triển của thử thách. Các thiết kế của Aureka lần lượt đứng ở vị trí thứ nhất, thứ hai và thứ năm trong kết quả trưởng thành ái lực. 1

Vì sao trình tự chiến thắng đáng chú ý?

Kháng thể chiến thắng không đơn giản là bản sao của một dòng đã được chọn sẵn trong các thí nghiệm trước đó. Theo phần tóm tắt nghiên cứu, thiết kế này tái tổ hợp những thay thế axit amin và mô thức đột biến được suy ra từ dữ liệu tuyển chọn đã cung cấp. Một mô hình dự đoán ái lực có tính đến cấu trúc đã chọn thiết kế cuối cùng từ 10.000 ứng viên được tạo ra. 1

Nền tảng này kết hợp mô hình hóa cấu trúc với một bộ dự báo độ phù hợp được huấn luyện theo dữ liệu ưu tiên. Thay vì cố dự đoán trực tiếp hằng số gắn tuyệt đối, bộ dự báo học cách nhận diện mức độ làm giàu tương đối trong thí nghiệm—cách tiếp cận phù hợp hơn với việc xếp hạng ứng viên để đưa vào vòng kiểm tra tiếp theo. 1

Điểm khác biệt này có ý nghĩa thực tế trong phát hiện kháng thể. Một hệ thống thiết kế hữu ích không nhất thiết phải biết chính xác ái lực cuối cùng của từng trình tự. Điều quan trọng hơn là nó có thể tăng xác suất để một tập ứng viên vừa phải chứa những kháng thể gắn mạnh và có các đặc tính phù hợp để tiếp tục phát triển.

Aureka thắng một nhiệm vụ, không phải toàn bộ cuộc thi

Aureka là đội dẫn đầu rõ ràng ở Nhiệm vụ 1, nhưng kết quả đó không chuyển thành ưu thế trên cả ba phần thi. Ở nhiệm vụ xếp hạng trong các cụm trình tự, đội đứng đầu thay đổi theo từng cụm: UCSD/Scripps dẫn đầu ở cụm 27F, WashU/Xencor ở 28F và WashU ở 47F. Xencor giành chiến thắng ở nhiệm vụ thiết kế ngoài thư viện. 1

Phân tích chéo giữa các nhiệm vụ trong bài báo cũng cho thấy mọi nhóm đã công bố kết quả đều có ít nhất một nhiệm vụ mà thành tích tốt nhất của họ cách khá xa các bài dự thi dẫn đầu. 1

Đây là thông điệp cốt lõi của phép thử: thiết kế kháng thể bằng AI không phải một năng lực đơn nhất. Một hệ thống hoạt động tốt khi cải thiện một kháng thể đã biết, với dữ liệu đặc thù phong phú về mục tiêu, có thể kém đáng tin cậy hơn khi phải xếp hạng các trình tự trong cụm hoặc thiết kế bên ngoài một thư viện hiện có.

AI có thể thay thế bao nhiêu công đoạn trong phòng thí nghiệm?

Ý nghĩa thực tiễn mạnh nhất của kết quả nằm ở tối ưu hóa ứng viên dẫn đầu, chứ chưa phải loại bỏ phòng thí nghiệm. Trong điều kiện thuận lợi, một mô hình đủ tốt có thể giảm số vòng xây dựng thư viện kháng thể, tuyển chọn bằng công nghệ hiển thị, biểu hiện dòng vô tính và sàng lọc. Ở Nhiệm vụ 1, khoảng 13% bài dự thi đạt mức cải thiện ái lực ít nhất 20 lần so với kháng thể gốc, dù hiệu quả chênh lệch đáng kể giữa các đội. 1

Vì vậy, kết quả ủng hộ mô hình làm việc có con người và phòng thí nghiệm trong vòng lặp:

• dùng dữ liệu tuyển chọn và giải trình tự thực nghiệm để định hướng việc tạo ứng viên;
• dùng mô hình để ưu tiên một tập trình tự nhỏ hơn nhưng có thể đa dạng hơn;
• biểu hiện và kiểm tra các trình tự đó trong điều kiện làm mù, tiêu chuẩn hóa;
• đánh giá đồng thời ái lực và khả năng phát triển trước khi đưa ứng viên đi xa hơn.

Bước cuối vẫn không thể bỏ qua. Một số thiết kế có ái lực rất cao đã không vượt qua một hoặc nhiều phép thử về khả năng phát triển, đặc biệt là các kiểm tra liên quan đến tính đa phản ứng. Mức 94,7 pM rất ấn tượng, nhưng chỉ riêng khả năng gắn mạnh không đủ để biến một kháng thể thành ứng viên thuốc. 1

Giới hạn lớn nhất: khả năng khái quát hóa

Đây là một thử nghiệm tiền cứu khó và có giá trị, nhưng môi trường của nó cũng tương đối thuận lợi cho AI. Nghiên cứu sử dụng một kháng nguyên đã được đặc trưng kỹ, cùng lượng lớn dữ liệu giải trình tự sâu và dữ liệu ái lực. Đặc biệt, ở nhiệm vụ thứ hai và thứ ba, người tham gia được cung cấp những thông tin có thể thường chưa tồn tại ở cùng giai đoạn trong một chiến dịch phát hiện thuốc thực tế. 1

Kết quả phản ánh rõ giới hạn đó. Với các bộ dữ liệu HCDR3 dạng cụm, tất cả trừ một mô hình đều dự đoán kém hoặc tệ hơn việc chọn ngẫu nhiên khi tìm các dòng có ái lực cao. Kết quả thiết kế ngoài thư viện cũng biến động mạnh. 12

Nói cách khác, thử thách chưa chứng minh rằng AI sẽ tạo ra kết quả tốt tương tự với các kháng nguyên chưa quen thuộc, dữ liệu thưa, những định dạng kháng thể khác hoặc toàn bộ nhóm đặc tính cần thiết trong phát triển thuốc điều trị. Điều mà nghiên cứu cho thấy là một số hệ thống có thể hoạt động đặc biệt tốt trong những điều kiện sinh học cụ thể, được xác định rõ và có dữ liệu nền tảng phong phú.

Kết quả này có ý nghĩa gì với Aureka?

Với Aureka, thử thách đem lại một dạng xác nhận có giá trị vì nền tảng của công ty được liên kết với kết quả thực nghiệm do bên ngoài kiểm tra độc lập, thay vì chỉ dựa trên điểm số nội bộ của mô hình. Công ty sau đó hoàn tất vòng gọi vốn Series B trị giá 100 triệu USD vào tháng 8 năm 2026, nâng tổng vốn huy động được công bố lên gần 200 triệu USD. Granite Asia tài trợ riêng cho đợt đầu, trong khi một nhà đầu tư chiến lược dẫn dắt đợt tiếp theo. 1821

Aureka cũng cho biết đã xây dựng các hợp tác phát triển kinh doanh và mô hình NewCo với nhiều công ty dược phẩm đa quốc gia. 4 Nguồn vốn mới cùng các mối quan hệ này đem lại cho công ty nguồn lực và những con đường tiềm năng để chuyển các thiết kế kháng thể do AI tạo ra thành chương trình phát triển thuốc. 418

Tuy nhiên, chiến thắng trong một phép thử không phải là xác nhận lâm sàng. Nó chưa chứng minh nền tảng của Aureka sẽ tạo ra thuốc thành công, cũng chưa chứng minh công ty vượt trội trên diện rộng so với mọi phương pháp phát hiện kháng thể thực nghiệm. Bằng chứng hiện có ủng hộ một kết luận hẹp hơn nhưng hữu ích hơn: quy trình có AI hỗ trợ của Aureka có thể tạo ra các ứng viên kháng thể mạnh và có khả năng phát triển trong ít nhất một bối cảnh tối ưu hóa được xác định rõ, trong khi toàn ngành vẫn cần những phép thử mù rộng hơn trên nhiều mục tiêu và điều kiện phát hiện thuốc khác nhau.