Thuốc uống 'đánh lừa' hệ miễn dịch mở ra hy vọng mới cho 6 loại ung thư kháng trị

'Lá cờ' mới trên tế bào ung thư

Để hiểu về phương pháp này, hãy hình dung mỗi tế bào ung thư đều mang một 'lá cờ' kháng nguyên trên bề mặt để hệ miễn dịch nhận diện. GRWD5769 là chất ức chế đường uống đầu tiên trên thế giới nhắm vào enzyme Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1 (ERAP1). Enzyme này hoạt động như một 'người thợ cắt tỉa' các mảnh protein bên trong tế bào trước khi chúng được gắn lên phân tử MHC lớp I để trình diện ra bề mặt .

Bằng cách ức chế ERAP1, GRWD5769 làm thay đổi 'diện mạo' của các kháng nguyên trên tế bào ung thư. Giả thuyết được đặt ra là sự thay đổi 'lá cờ' kháng nguyên này có thể đánh thức lại phản ứng miễn dịch vốn đã 'làm ngơ' với tế bào ung thư, đặc biệt là khi được tiếp thêm sức mạnh bởi một chất ức chế điểm kiểm soát như cemiplimab . Hồi năm 2024, Greywolf đã lần đầu tiên chứng minh được cơ chế này trên người, cho thấy họ có thể điều chỉnh hệ peptid miễn dịch của bệnh nhân ung thư bằng thuốc .

Tín hiệu lâm sàng ấn tượng trên nhiều mặt trận

Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) cao nhất được ghi nhận ở bệnh nhân ung thư biểu mô đường tiết niệu (ung thư bàng quang), đạt 36%, với 5 trên khoảng 14 bệnh nhân có thể đánh giá đạt đáp ứng một phần được xác nhận . Tiếp theo là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) với ORR 21% (3/14 bệnh nhân). Đáng chú ý nhất là nhóm ung thư đại trực tràng ổn định vi vệ tinh (MSS-CRC) không di căn gan – một dạng ung thư nổi tiếng 'cứng đầu' với liệu pháp miễn dịch – đã đạt ORR khoảng 17% (2/12 bệnh nhân) .

Các đáp ứng một phần cũng được ghi nhận ở ung thư biểu mô tế bào gan (2 bệnh nhân), ung thư cổ tử cung (2 bệnh nhân) và ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (1 bệnh nhân) .

Tuy nhiên, điều thực sự khiến các nhà ung thư học phấn khích không chỉ là tỷ lệ khối u teo nhỏ, mà là khả năng kiểm soát bệnh lâu dài. Tỷ lệ lợi ích lâm sàng lâu bền – được định nghĩa là bệnh không tiến triển trong hơn sáu tháng – thậm chí còn ấn tượng hơn. Tỷ lệ này đạt 55% đối với NSCLC, 51% với MSS-CRC, 38% với ung thư đầu và cổ, 36% với ung thư đường tiết niệu, 32% với ung thư gan và 18% với ung thư cổ tử cung . Trong bối cảnh với nhóm MSS-CRC, các chất ức chế điểm kiểm soát thường chỉ cho tỷ lệ đáp ứng ở mức một con số, thì một tỷ lệ kiểm soát bệnh trên 50% trong sáu tháng là một tín hiệu rất đáng khích lệ.

Hồ sơ an toàn và các bước tiếp theo

Về mặt an toàn, phác đồ GRWD5769 kết hợp cemiplimab được dung nạp rất tốt trên tất cả các nhóm. Công ty cho biết 'không có lo ngại về an toàn' và không có tín hiệu an toàn mới nào có thể làm gián đoạn quá trình phát triển . Các dữ liệu trước đó từ giai đoạn tăng liều đơn trị liệu, công bố năm 2024, cũng cho thấy một hồ sơ an toàn sạch sẽ với không có phản ứng có hại nghiêm trọng liên quan đến điều trị, không có biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch và không có độc tính giới hạn liều .

Thử nghiệm EMITT-1 hiện vẫn đang được tiến hành như một nghiên cứu Giai đoạn 1/2 đa phần, đánh giá GRWD5769 đơn trị và kết hợp với cemiplimab trên nhiều loại khối u rắn. Các địa điểm thử nghiệm đang hoạt động tại Úc, Tây Ban Nha và Vương quốc Anh . Dựa trên những kết quả Giai đoạn 1b này, Greywolf có kế hoạch tiếp tục phát triển thuốc trên các bệnh nhân kháng thuốc kháng PD-1 thứ phát và ung thư đại trực tràng MSS, hai nhóm bệnh nhân có nhu cầu y tế chưa được đáp ứng rất lớn và đã cho thấy những tín hiệu ban đầu đầy hứa hẹn .

Lưu ý: Cần nhìn nhận những con số này trong bối cảnh phù hợp. Đây là một nghiên cứu mở rộng Giai đoạn 1b, nhãn mở, không có nhóm đối chứng ngẫu nhiên, vì vậy chưa thể tách bạch rõ ràng hiệu quả của GRWD5769 khỏi hiệu ứng của việc dùng lại thuốc ức chế PD-1 hay đặc điểm chọn lọc bệnh nhân .