HIVE của Vivodyne muốn lấp khoảng trống dữ liệu người trong AI tìm thuốc

Vivodyne đặt cược vào một luận điểm khá khác với cuộc đua AI thông thường: ngành phát triển thuốc đang gặp vấn đề về dữ liệu trước khi gặp vấn đề về mô hình.

Các hệ thống AI có thể nhanh chóng đề xuất mục tiêu sinh học, phân tử mới hoặc ý tưởng thí nghiệm. Nhưng nếu dữ liệu nền chủ yếu đến từ động vật, tế bào tách rời, protein hoặc các quan sát gián tiếp, mô hình vẫn khó dự đoán chính xác một mô người phức tạp sẽ phản ứng ra sao trước một loại thuốc.

Andrei Georgescu, CEO Vivodyne, từng nói những loại thuốc do AI thiết kế hiện chưa tốt hơn một cách đáng kể so với thuốc do con người thiết kế, một phần vì mô hình chưa có đủ dữ liệu phòng thí nghiệm phù hợp để học. 25

Câu trả lời của công ty là HIVE — nền tảng phòng thí nghiệm tự động dạng mô-đun, có khả năng nuôi cấy, đưa thuốc vào, giám sát và phân tích mô người ở quy mô lớn.

Điểm nghẽn không chỉ là tìm mối tương quan

Một mô hình tìm thuốc có thể phát hiện mối liên hệ giữa một đặc điểm sinh học và kết quả bệnh lý. Tuy nhiên, mối liên hệ đó chưa chắc cho biết điều gì sẽ xảy ra khi một loại thuốc làm thay đổi hệ thống, ở một liều cụ thể và trong một bối cảnh mô cụ thể.

Vì vậy, Vivodyne tập trung vào tác động có chủ đích, hay perturbation: chủ động thay đổi một điều kiện rồi đo phản ứng của mô. Theo cách diễn giải của công ty, thí nghiệm như vậy có thể tạo ra mối quan hệ hữu ích hơn cho phát triển thuốc: nếu áp dụng phương pháp điều trị X ở liều Y, mô Z sẽ thay đổi theo cách có thể đo lường. Nền tảng của Vivodyne gọi đây là dữ liệu nhân quả tế bào, thu được từ các thí nghiệm có kiểm soát trên mô người. 2

Sự khác biệt này rất quan trọng. Một mô hình được huấn luyện trên dữ liệu sinh học không đầy đủ hoặc không tương thích có thể đưa ra dự đoán rất tự tin nhưng không chuyển hóa thành kết quả ở bệnh nhân. Vivodyne không cho rằng các mô hình lớn là vô ích; lập luận của công ty là việc mở rộng mô hình mà không đồng thời nâng chất lượng và mức độ liên quan đến con người của dữ liệu thí nghiệm có thể đem lại lợi ích hạn chế. 1725

HIVE vận hành như thế nào?

HIVE kết hợp robot, vi lưu chất, kỹ thuật mô, hệ thống đưa thuốc tự động và các phương pháp đọc tín hiệu sinh học. Vivodyne cho biết nền tảng có thể nuôi 20 loại mô người, sau đó đưa thuốc hoặc các tác động khác vào mô và theo dõi những thay đổi theo thời gian. 117

Hệ thống xoay quanh các TissueDisk — những đĩa vi lưu chất cho phép nuôi và đưa thuốc vào hàng trăm mô người độc lập song song, theo công bố của công ty. Mỗi mô hình mô chứa khoảng 200.000–500.000 tế bào và có thể bao gồm mạng mạch máu ba chiều đặc trưng cho từng loại mô, được tưới lưu để mô phỏng thực tế hơn quá trình thuốc được vận chuyển trong cơ thể. 24

Quy trình được thiết kế theo vòng lặp:

1. Nuôi các mô người được chuẩn hóa.
2. Đưa thuốc, liều lượng, thay đổi gene hoặc tổ hợp tác động vào mô.
3. Đo phản ứng ở cấp độ phân tử, tế bào và chức năng.
4. Đưa kết quả vào phân tích để thiết kế các thí nghiệm tiếp theo.

Cách làm này biến phòng thí nghiệm thành một hệ thống sản xuất dữ liệu, thay vì tập hợp những phép thử tách rời. Kết quả không chỉ là mô còn sống hay đã chết. Dữ liệu có thể cho biết mô thay đổi như thế nào, thay đổi vào thời điểm nào, tế bào nào bị ảnh hưởng và các liều hoặc tổ hợp điều trị khác nhau làm kết quả biến đổi ra sao.

Vì sao nghiên cứu trên động vật và tế bào có thể chưa đủ?

Mô hình động vật vẫn hữu ích để nghiên cứu các tác động trên toàn cơ thể. Nhưng một cơ chế có hiệu quả ở động vật không nhất thiết hoạt động tương tự ở người. Khác biệt giữa các loài có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc, độc tính, phản ứng miễn dịch, cơ chế bệnh và sự tương tác giữa nhiều mô.

Các phép thử trên tế bào đơn lẻ hoặc protein cung cấp thông tin chi tiết, nhưng lại loại bỏ phần lớn cấu trúc đa tế bào và bối cảnh sinh lý vốn định hình tác dụng của thuốc.

Sự không tương thích đó giúp lý giải vì sao nhiều ứng viên đầy hứa hẹn trong giai đoạn tiền lâm sàng vẫn thất bại khi phát triển trên người. Vivodyne muốn bổ sung bằng chứng từ mô người sớm hơn, để một số vấn đề về an toàn và hiệu quả được phát hiện trước khi ứng viên bước vào các thử nghiệm lâm sàng tốn kém. 113

Tuy nhiên, mô được nuôi trong phòng thí nghiệm không phải là một cơ thể người hoàn chỉnh. Mô hình có thể chưa tái tạo đầy đủ dược động học toàn thân, tín hiệu giữa các cơ quan, tác động miễn dịch dài hạn, khác biệt giữa từng bệnh nhân hoặc mọi đặc điểm của một căn bệnh. Vì thế, HIVE nên được xem như một cây cầu tiềm năng giữa phép thử đơn giản và nghiên cứu lâm sàng — chứ không phải sự thay thế cho thử nghiệm trên người.

Bằng chứng Vivodyne đã công bố

Vivodyne cho biết họ đã thử nghiệm 20 loại thuốc hóa trị trên một số mô hình mô. Theo công ty, mô gan dự báo độc tính thuốc ở người với độ chính xác 94%, mô đường thở tương đồng với hành vi của mô người ở mức 96%, còn mô tủy xương đạt mức tương đồng 100% trong bộ thử nghiệm đó. 17

Những con số này đáng chú ý, nhưng cần được đọc một cách thận trọng. Các tài liệu hiện có xác định đây là những tuyên bố về hiệu suất do chính công ty báo cáo. Chúng chưa chứng minh một chương trình thẩm định quy mô lớn, được tái lập độc lập và bình duyệt trên nhiều nhóm thuốc; cũng chưa cho thấy dự đoán từ HIVE đã giúp nâng tỷ lệ thuốc được phê duyệt trong một so sánh tiền cứu với các quy trình tiền lâm sàng thông thường.

Vivodyne cũng công bố một cơ sở gồm 12 phòng thí nghiệm HIVE, với công suất 3,1 triệu thí nghiệm có kiểm soát trên mô người sống mỗi năm. Đây là tuyên bố về quy mô vận hành của nền tảng, không phải bằng chứng tự thân cho thấy các thí nghiệm đó có khả năng dự báo kết quả lâm sàng. 37

Nguồn vốn và sự hậu thuẫn thương mại

Năm 2023, công ty công bố tổng cộng 38 triệu USD tiền vốn hạt giống, do Khosla Ventures dẫn đầu, cùng sự tham gia của Kairos Ventures, CS Ventures, MBX Capital và Bison Ventures. 9 Sau đó, Vivodyne tiếp tục công bố một vòng huy động 40 triệu USD để mở rộng hạ tầng thử nghiệm mô người do robot và AI vận hành. 7

Nguồn vốn này hỗ trợ chiến lược xem sinh học thực nghiệm như hạ tầng cho AI: trước hết tạo ra các bộ dữ liệu lớn và được chuẩn hóa, sau đó dùng chúng để cải thiện dự đoán điều trị và ưu tiên các thí nghiệm tiếp theo.

HIVE có thể thay đổi thử nghiệm lâm sàng ra sao?

Nếu chứng minh được khả năng dự báo qua các nghiên cứu tiền cứu và độc lập, nền tảng này có thể tác động đến phát triển thuốc ở ba phương diện chính.

Phát hiện thất bại sớm hơn

Các ứng viên có hiệu quả yếu hoặc độc tính không chấp nhận được có thể bị loại khỏi danh sách ưu tiên trước khi thử trên bệnh nhân. Điều đó không thể xóa bỏ mọi thất bại lâm sàng, nhưng có thể giảm số ứng viên bước vào thử nghiệm với nền tảng sinh học yếu.

Chọn ứng viên và liều dùng tốt hơn

Việc thử nhiều liều và nhiều bối cảnh mô có thể giúp nhà nghiên cứu xác định ứng viên nào đáng được phát triển, cũng như khoảng liều nào nên được xem xét trong nghiên cứu lâm sàng. Vivodyne định vị nền tảng dữ liệu người của mình cho nhiều giai đoạn, từ khám phá thuốc đến nghiên cứu ADME/độc tính — tức hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ và độ an toàn — và thiết kế thử nghiệm. 13

Tạo dữ liệu hữu ích hơn cho AI

Các thí nghiệm lặp lại giữa tác động và phản ứng có thể cung cấp cho AI dữ liệu huấn luyện liên kết trực tiếp một phương pháp điều trị với kết quả sinh học ở cấp độ mô. Về dài hạn, Vivodyne kỳ vọng xây dựng một mô hình tính toán rộng hơn, hay “mô hình thế giới”, về sinh học người. 8

Mục tiêu này phụ thuộc vào chất lượng, khả năng tái lập, tính đa dạng và mức độ thẩm định bên ngoài của dữ liệu. Nhiều thí nghiệm hơn không đồng nghĩa với dữ liệu tốt hơn nếu mô hình mô không đại diện cho các nhóm bệnh nhân phù hợp hoặc nếu phép đo không dự báo được kết quả ở người.

Vì sao liệu pháp phối hợp là phép thử quan trọng?

Liệu pháp phối hợp buộc nhà nghiên cứu phải khảo sát nhiều biến cùng lúc: cặp thuốc, liều lượng, thứ tự điều trị, thời điểm sử dụng và bối cảnh mô. Một nền tảng mô người có thể giúp việc kiểm tra có hệ thống các tổ hợp này trở nên khả thi hơn, qua đó tìm kiếm hiệu ứng hiệp đồng và sàng lọc độc tính trước khi bệnh nhân được tiếp xúc.

Điều này đặc biệt hữu ích với những bệnh mà một thuốc đơn lẻ chỉ tác động lên một phần của con đường sinh học phức tạp. Dù vậy, giới hạn vẫn còn đó: thí nghiệm trên mô có thể cho thấy tương tác trong hệ sinh học được mô phỏng, trong khi kết quả lâm sàng còn phụ thuộc vào hấp thu, phân bố, chuyển hóa, tác động miễn dịch, tương tác giữa các cơ quan và sự khác biệt giữa bệnh nhân.

Kết luận

Vivodyne đang đặt cược rằng bước tiến tiếp theo của AI tìm thuốc sẽ đến từ nền tảng thực nghiệm tốt hơn, chứ không chỉ từ các thuật toán lớn hơn. HIVE được thiết kế để cung cấp nền tảng đó bằng cách thực hiện các thí nghiệm có kiểm soát, quy mô lớn trên 20 loại mô người được nuôi trong phòng thí nghiệm, rồi chuyển kết quả thành dữ liệu sinh học có cấu trúc. 117

Cách tiếp cận này nhắm vào một điểm yếu có thật trong quá trình chuyển kết quả tiền lâm sàng sang con người: các mô hình được huấn luyện hoặc thử nghiệm trên những hệ thống đơn giản hóa có thể không dự báo đáng tin cậy điều xảy ra ở bệnh nhân. Các số liệu hiệu suất ban đầu và quy mô vận hành mà Vivodyne công bố là đáng chú ý, nhưng vẫn là bằng chứng do doanh nghiệp cung cấp.

Phép thử quyết định sẽ là liệu các dự đoán từ HIVE có thể được xác nhận độc lập, giúp lựa chọn ứng viên tốt hơn, giảm thất bại lâm sàng và tạo ra những mô hình AI có khả năng khái quát vượt ra ngoài các loại mô và thuốc được dùng để huấn luyện hay không.