CAR T miv-cel cho thấy tín hiệu “tái thiết lập miễn dịch” ở viêm khớp dạng thấp kháng trị

Kết quả giai đoạn 1 của thử nghiệm COMPARE mở ra một hướng tiếp cận đáng chú ý cho viêm khớp dạng thấp (RA) rất khó điều trị: dùng tế bào CAR T để loại bỏ sâu hơn các tế bào B liên quan đến bệnh, sau đó cho hệ miễn dịch tái lập.

Sáu người trưởng thành mắc RA hoạt tính, dương tính với kháng thể chống protein citrullin hóa (ACPA), đã thất bại với nhiều thuốc sinh học hoặc thuốc điều trị đích. Họ được hóa trị làm suy giảm tế bào lympho trước khi nhận một lần truyền mivocabtagene autoleucel — còn gọi là miv-cel hoặc KYV-101 — một liệu pháp CAR T CD19 tự thân, hoàn toàn ở người. Hoạt tính bệnh giảm đáng kể ở cả sáu người; đến cuối thời gian theo dõi được báo cáo, ba người không còn cần thuốc điều trị RA. 1

Đây là tín hiệu lâm sàng đáng khích lệ ở một nhóm bệnh nhân đặc biệt kháng trị. Nhưng nghiên cứu không chứng minh miv-cel có thể chữa khỏi RA, an toàn hơn các lựa chọn hiện có hay sẵn sàng thay thế phương pháp làm suy giảm tế bào B tiêu chuẩn.

Vì sao liệu pháp được gọi là “tái thiết lập miễn dịch”?

Miv-cel được thiết kế để nhận diện CD19, một dấu ấn trên tế bào B. So với cách làm suy giảm tế bào B thông thường, CAR T có thể loại bỏ rộng và sâu hơn các quần thể tế bào B liên quan đến bệnh, trước khi hệ miễn dịch hình thành lại.

Trong nhóm COMPARE, tế bào B ở máu ngoại vi bị suy giảm sâu sau điều trị. Khi tế bào B quay trở lại, chúng chủ yếu là tế bào B non — những tế bào chưa biệt hóa — thay vì đơn giản khôi phục nguyên trạng quần thể tế bào B trước đó. Các nhà nghiên cứu cho rằng mô hình này phù hợp với một cuộc “tái thiết lập miễn dịch”: các quần thể tế bào B gây bệnh bị loại bỏ, sau đó hệ miễn dịch được tái tạo từ những tế bào ít biệt hóa hơn. 35

Các xét nghiệm kháng thể cũng ủng hộ cơ sở sinh học này. ACPA và các phân nhóm yếu tố dạng thấp giảm mạnh, với mức giảm trung vị được báo cáo trên 90%; bốn người duy trì mức ACPA trong ngưỡng bình thường trong dữ liệu cập nhật. 335 Tuy nhiên, việc kháng thể giảm hoặc biến mất chưa cho thấy chắc chắn bệnh sẽ thuyên giảm vĩnh viễn.

Hoạt tính bệnh và nhu cầu dùng thuốc thay đổi ra sao?

Cả sáu người đều giảm hoạt tính RA đáng kể, thể hiện qua ít khớp đau và sưng hơn, đồng thời tình trạng viêm khớp giảm xuống. 136 Các báo cáo cập nhật ghi nhận tỷ lệ đáp ứng ACR70 là 66,6% ở tuần 36 — tương đương bốn trong sáu người. Con số này không nên được xem là tỷ lệ đáp ứng chính xác cho quần thể RA rộng hơn. 836

Ba người không cần thuốc RA vào cuối thời gian theo dõi. 1 Đây là tín hiệu bằng chứng khái niệm quan trọng cho chiến lược điều trị một lần, nhưng nghiên cứu có quy mô rất nhỏ, không làm mù và không có nhóm đối chứng. Vì vậy, chưa thể tách riêng tác động của hóa trị làm suy giảm lympho, tế bào CAR T, việc thay đổi thuốc nền hay diễn biến tự nhiên của RA nặng.

Đáp ứng cũng có thể không đồng đều hoặc không kéo dài. Đã có trường hợp tái phát sau khi từng thuyên giảm, do đó cần theo dõi lâu hơn để biết bệnh tái xuất hiện ở bao nhiêu người, sự phục hồi tế bào B có dự báo tái phát hay không và việc điều trị lại có an toàn hay không.

An toàn ban đầu: đáng yên tâm nhưng chưa đủ để kết luận

Trong nhóm sáu người, hội chứng giải phóng cytokine (CRS) chỉ ở mức nhẹ đến trung bình; một báo cáo ghi nhận bốn trường hợp độ 1 và hai trường hợp độ 2. 5 Không ghi nhận CRS mức độ cao hoặc hội chứng độc tính thần kinh liên quan tế bào miễn dịch (ICANS) trong dữ liệu ban đầu. 338

Một số báo cáo ban đầu cũng không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng và mô tả nhiễm trùng là không thường gặp. Tuy nhiên, “chưa quan sát thấy” không đồng nghĩa với “nguy cơ bằng không”. Với chỉ sáu người và không có trường hợp CRS nặng, khoảng tin cậy 95% ước tính cho tỷ lệ CRS nặng vẫn có thể trải từ 0% đến khoảng 46%. Nói cách khác, cỡ mẫu quá nhỏ để loại trừ một nguy cơ có ý nghĩa lâm sàng.

Theo dõi dài hạn vẫn cần làm rõ nguy cơ nhiễm trùng muộn, suy giảm tế bào B kéo dài, giảm immunoglobulin — còn gọi là giảm gammaglobulin máu — đáp ứng vaccine kém và tình trạng suy giảm miễn dịch kéo dài. Các nghiên cứu CAR T nói chung cũng cho thấy nhiễm trùng là một mối quan tâm quan trọng sau điều trị. 21

Ngoài ra, một nghiên cứu sáu người, nhãn mở và không có đối chứng không thể xác định miv-cel tốt hơn rituximab đến đâu, hiệu quả kéo dài bao lâu hoặc phần nào của lợi ích đến từ chính tế bào CAR T thay vì quá trình làm suy giảm lympho và những thay đổi thuốc sau đó.

Vì sao rituximab là phép so sánh quan trọng?

Giai đoạn tiếp theo của COMPARE được thiết kế để so sánh miv-cel với rituximab — thuốc kháng CD20 đã được sử dụng để làm suy giảm tế bào B trong RA. Nghiên cứu sẽ đánh giá không chỉ hoạt tính bệnh mà còn độ sâu, thành phần và thời gian duy trì của quá trình suy giảm rồi phục hồi tế bào B. 715

Rituximab là đối chứng phù hợp vì người bệnh RA có huyết thanh dương tính, trong đó có nhóm dương tính với ACPA, thường đáp ứng tốt hơn với rituximab so với người âm tính huyết thanh. 2931

Câu hỏi trọng tâm là liệu CAR T nhắm CD19 có thể tạo ra sự thuyên giảm sâu hơn hoặc bền hơn liệu pháp kháng CD20 hay không, đồng thời loại bỏ các tự kháng thể liên quan RA triệt để hơn hay không. Hồ sơ thử nghiệm cũng đưa chuyển đổi ACPA huyết thanh vào nhóm tiêu chí đánh giá; trong nghiên cứu, chuyển đổi được định nghĩa là nồng độ ACPA dưới 20 mU/ml ở tuần 16. 32

ACPA có thể trở thành dấu ấn cho phê duyệt ускорated không?

Chưa thể kết luận. Chuyển đổi ACPA có thể là một dấu ấn sinh học hữu ích nếu các nghiên cứu lớn hơn chứng minh được mối liên hệ nhất quán giữa việc kháng thể trở về bình thường và cải thiện lâm sàng có ý nghĩa, bền vững. Nhưng kết quả dấu ấn từ một thử nghiệm giai đoạn sớm, quy mô nhỏ tự nó không đủ để thiết lập một tiêu chí thay thế được FDA chấp nhận hoặc làm cơ sở cho phê duyệt nhanh.

Tóm lại, COMPARE giai đoạn 1 ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu miv-cel như một chiến lược “tái thiết lập” tế bào B chỉ với một lần điều trị cho RA dương tính ACPA đặc biệt kháng trị. Kết luận chắc chắn nhất hiện nay hẹp hơn nhiều: miv-cel tạo ra tín hiệu lâm sàng và miễn dịch đáng khích lệ ở sáu người, trong khi độ bền của đáp ứng, lợi ích so với rituximab, an toàn miễn dịch lâu dài và nhóm bệnh nhân phù hợp nhất vẫn chưa được giải đáp.