Ức chế KRAS kết hợp chất mô phỏng IL-21 tạo đáp ứng bền vững trong mô hình ung thư tụy

Ung thư biểu mô tuyến ống tụy (PDAC) từ lâu rất khó điều trị, cả bằng thuốc nhắm trúng đích lẫn liệu pháp miễn dịch. Một nghiên cứu mới trên Cell gợi mở cách kết nối hai hướng này: dùng thuốc ức chế RAS để làm suy yếu khối u và giảm tình trạng ức chế miễn dịch, sau đó dùng một chất mô phỏng IL-21 được thiết kế nhân tạo nhằm tạo ra đáp ứng tế bào T CD4 cần thiết cho kiểm soát bệnh lâu dài. Trên mô hình chuột, chiến lược phối hợp này đã biến đáp ứng ngắn hạn thành thuyên giảm kéo dài. 7

Điểm then chốt: thuốc nhắm RAS mở ra “cửa sổ” cho miễn dịch

Các khối u tụy mang đột biến RAS ban đầu đáp ứng với thuốc ức chế RAS bằng hiện tượng chết tế bào u đáng kể và giảm ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, chỉ riêng việc ức chế RAS không tạo được kiểm soát bền vững một cách đáng tin cậy. 7

Nhóm nghiên cứu phối hợp thuốc ức chế RAS với 21h10 — chất mô phỏng cytokine interleukin-21 (IL-21) được thiết kế bằng AI. Sự kết hợp này khởi động một đáp ứng miễn dịch, chuyển tác dụng vốn thoáng qua của ức chế RAS thành đáp ứng kéo dài trong các mô hình ung thư tụy ở chuột. 7

Vì vậy, đây không đơn thuần là chiến lược dùng hai thuốc để diệt tế bào u. Trình tự sinh học được đề xuất là: liệu pháp nhắm trúng đích trước hết làm thay đổi môi trường vi mô của khối u, rồi hệ miễn dịch kiểm soát phần bệnh còn lại sau đáp ứng điều trị ban đầu.

Vì sao vẫn có thể hiệu quả khi tế bào PDAC không có thụ thể IL-21?

Đích tác động được đề xuất của tín hiệu IL-21 là hệ miễn dịch, chứ không nhất thiết là chính tế bào ung thư tụy.

21h10 được thiết kế để mô phỏng hoạt tính IL-21 và kích thích các tế bào miễn dịch có khả năng đáp ứng với IL-21. Trong nghiên cứu phối hợp ở PDAC, thành phần miễn dịch mang tính quyết định là tế bào T CD4: các nhà nghiên cứu xác định chúng là yếu tố giúp chuyển đáp ứng ngắn hạn với thuốc ức chế KRAS thành thuyên giảm kéo dài. 7

Có thể hình dung cơ chế theo ba bước:

1. Ức chế RAS làm suy yếu khối u và giảm ức chế miễn dịch.
2. Chất mô phỏng IL-21 kích hoạt tế bào miễn dịch trong môi trường đã được thay đổi đó.
3. Miễn dịch qua tế bào T CD4 giúp duy trì kiểm soát bệnh sau đáp ứng thuốc ban đầu.

Do đó, việc tế bào u không có thụ thể IL-21 không nhất thiết loại trừ lợi ích của phương pháp. Thuốc không cần tác động trực tiếp lên tế bào ung thư, nếu các tế bào miễn dịch mang thụ thể liên quan mới là mục tiêu tác động quan trọng.

Tại sao tế bào T CD4 là phát hiện đáng chú ý?

Tế bào T CD4 thường được gọi là tế bào T “hỗ trợ”, nhưng vai trò trong ung thư có thể vượt xa việc hỗ trợ đơn thuần. Chúng có thể điều phối hoạt động miễn dịch tại chỗ và định hình môi trường vi mô khối u. Nghiên cứu trên Cell quy vai trò tạo thuyên giảm kéo dài cho tế bào T CD4 trong bối cảnh điều trị kết hợp ức chế KRAS và 21h10. 7

Điều này đặc biệt đáng quan tâm ở PDAC, nơi KRAS gây ung thư có liên quan với môi trường vi mô ức chế miễn dịch, bao gồm sự xâm nhập của các tế bào dòng tủy và hiện tượng loại trừ tế bào T khỏi khối u. 13 Vì thế, một liệu pháp hữu ích có thể phải làm nhiều hơn việc chặn tín hiệu tăng trưởng của ung thư: nó còn cần khắc phục các điều kiện vốn ngăn cản đáp ứng miễn dịch chống u hiệu quả.

Vị trí của chiến lược này trong cuộc đua nhắm KRAS

Nghiên cứu bổ sung một hướng tiếp cận khác cho nỗ lực đang mở rộng nhằm điều trị ung thư tụy do KRAS dẫn dắt. Thay vì trông cậy vào ức chế RAS đơn thuần, nghiên cứu kiểm tra liệu việc kìm hãm RAS bằng thuốc có thể trở thành nền tảng cho một đáp ứng miễn dịch hiệu quả hơn hay không.

Một số phương pháp khác đang theo đuổi miễn dịch nhắm KRAS trên người bệnh:

• Một thử nghiệm pha I đầu tiên trên người đã đánh giá vaccine peptide hỗn hợp nhắm sáu đột biến KRAS thường gặp, kết hợp nivolumab và ipilimumab, ở người bệnh ung thư biểu mô tuyến tụy đã phẫu thuật. Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá độ an toàn và khả năng tạo đáp ứng tế bào T đặc hiệu với KRAS đột biến. 1
• Một thử nghiệm pha I khác đang đánh giá vaccine peptide dài nhắm KRAS đột biến, kết hợp balstilimab và botensilimab, ở người bệnh PDAC tiến triển và ung thư đại trực tràng. 4

Các chương trình vaccine này nhằm khởi tạo khả năng nhận diện KRAS đột biến của hệ miễn dịch. Ngược lại, chiến lược 21h10 hướng đến tăng cường chức năng miễn dịch trong quá trình điều trị bằng thuốc ức chế RAS, sau khi liệu pháp nhắm trúng đích đã làm thay đổi môi trường khối u.

Kết quả này cho thấy gì — và chưa cho thấy gì?

Phát hiện này đáng chú ý vì kết nối được đáp ứng với liệu pháp nhắm trúng đích với một cơ chế có thể duy trì kiểm soát miễn dịch. Tuy vậy, giới hạn của nó cũng rất quan trọng.

Các thuyên giảm kéo dài trong nghiên cứu được ghi nhận ở mô hình chuột, không phải trong thử nghiệm lâm sàng trên người. 7 Chưa rõ hiệu ứng phụ thuộc tế bào T CD4 tương tự có thể được tái tạo an toàn ở người bệnh PDAC hay không. Phát triển lâm sàng sẽ cần xác định liều lượng và lịch dùng phù hợp, đánh giá độc tính liên quan đến miễn dịch, nhận diện nhóm khối u có khả năng đáp ứng cao nhất, đồng thời chứng minh sự cải thiện về tỷ lệ đáp ứng bền vững hoặc thời gian sống.

Ở thời điểm hiện tại, thông điệp phù hợp nhất là thận trọng nhưng có ý nghĩa: thuốc ức chế RAS có thể không chỉ làm thu nhỏ tạm thời các khối u tụy do KRAS dẫn dắt. Bằng cách giảm gánh nặng khối u và tình trạng ức chế miễn dịch, chúng có thể tạo ra một khoảng thời gian điều trị để chất kích hoạt miễn dịch phù hợp giúp chuyển đáp ứng ngắn hạn thành kiểm soát miễn dịch bền vững. 7