8 dấu ấn DNA có thể giúp nhận diện ung thư tuyến tiền liệt ác tính

Một nghiên cứu quốc tế quy mô lớn về giải trình tự ung thư tuyến tiền liệt đã nhận diện 8 kiểu tổn thương DNA lặp lại, tổng cộng giải thích khoảng 85% các trường hợp được khảo sát. Thay vì chỉ tìm từng gene ung thư riêng lẻ, nhóm nghiên cứu xem xét toàn bộ hệ gen để truy tìm những “dấu vết” phân tử do các quá trình làm hỏng DNA hoặc khiến DNA không được duy trì đúng cách để lại. Trong 8 dấu ấn này, có 4 dấu ấn liên quan các khối u ác tính hơn, dễ lan ra ngoài tuyến tiền liệt hơn. 1011

8 dấu ấn này nói lên điều gì?

Các nhà khoa học đã giải trình tự toàn bộ hệ gen của 959 khối u tuyến tiền liệt từ bệnh nhân ở 7 quốc gia. Phân tích kết hợp nhiều dạng biến đổi hệ gen, gồm đột biến điểm, thêm hoặc mất đoạn DNA nhỏ, tái sắp xếp cấu trúc và thay đổi số lượng bản sao gene. 10

Cách tiếp cận này nhận diện 8 quá trình đột biến chủ đạo. Đây không phải là 8 phân nhóm ung thư tách biệt hoàn toàn: một khối u có thể đồng thời mang nhiều quá trình, với mức độ đóng góp khác nhau ở từng người bệnh. “Dấu ấn đột biến” là những mô hình xuất hiện trong hệ gen, có thể phản ánh tổn thương DNA cũng như cơ chế sửa chữa và sao chép DNA. 16

Theo nghiên cứu, phần lớn tổn thương quan sát được liên quan các hệ thống tế bào hoạt động trục trặc: hệ thống sao chép DNA, sửa chữa DNA và đáp ứng với tín hiệu androgen — nhóm hormone đóng vai trò quan trọng ở mô tuyến tiền liệt. 10

4 dấu ấn liên quan nguy cơ di căn cao hơn

Bốn trong 8 dấu ấn tích hợp có liên hệ với bệnh ác tính hơn và khả năng ung thư lan vượt ra ngoài tuyến tiền liệt cao hơn. 911

Điều này đáng chú ý vì diễn tiến ung thư tuyến tiền liệt rất khác nhau giữa các bệnh nhân. Một số khối u phát triển chậm, có thể phù hợp với theo dõi chủ động; số khác cần can thiệp sớm hoặc điều trị tích cực hơn. Hồ sơ dấu ấn trên toàn hệ gen, nếu được xác nhận, có thể bổ sung thông tin sinh học cho các đánh giá lâm sàng hiện có, nhằm phân biệt tốt hơn giữa ung thư nguy cơ thấp và ung thư có nguy cơ di căn cao.

Tuy vậy, đây mới là một hướng cải thiện đánh giá nguy cơ, không thay thế chẩn đoán hay phân giai đoạn bệnh hiện nay. Các dấu ấn này cần được kiểm chứng trên những nhóm bệnh nhân khác và trong tình huống ra quyết định điều trị thực tế.

Lỗi sao chép DNA là phát hiện đáng chú ý

Một kết quả nổi bật là đóng góp đáng kể của các lỗi xảy ra trong quá trình sao chép DNA. Các báo cáo về nghiên cứu cho thấy những quá trình liên quan sao chép DNA góp phần vào khoảng một phần ba khối u — tỷ lệ lớn hơn dự kiến nếu so với các tác nhân gây đột biến từ bên ngoài vốn thường được biết đến. 10

Phát hiện này củng cố cách nhìn rộng hơn về sự hình thành ung thư tuyến tiền liệt: nhiều tổn thương hệ gen có thể xuất phát từ trục trặc nội tại trong bộ máy sao chép và bảo toàn DNA, thay vì từ một yếu tố phơi nhiễm bên ngoài duy nhất. Trong nghiên cứu hệ gen ung thư, mỗi quá trình đột biến có thể tạo ra một mô hình đặc trưng trên DNA của khối u. 16

Tuổi, nguồn gốc tổ tiên và nguy cơ của từng cá nhân

Nghiên cứu cũng ghi nhận sự khác biệt trong mô hình dấu ấn theo đặc điểm người bệnh, bao gồm tuổi và nguồn gốc tổ tiên. Những kết quả này có thể giúp giới nghiên cứu hiểu rõ hơn khác biệt sinh học giữa các quần thể, đồng thời thiết kế các nghiên cứu hệ gen có tính đại diện hơn.

Tuy nhiên, không nên diễn giải chúng như dự báo tất định cho một cá nhân. Những nghiên cứu trước đây từng mô tả các phân nhóm phân tử ung thư tuyến tiền liệt xuất hiện nhiều hơn ở quần thể châu Phi và ghi nhận một số phân nhóm liên quan kết cục kém hơn; đây là bằng chứng riêng, không đồng nhất với khuôn khổ 8 dấu ấn của nghiên cứu mới.

Hàm ý trước mắt là cần có các nhóm kiểm chứng đa dạng, đặc biệt trước khi một công cụ dựa trên dấu ấn được áp dụng để đánh giá nguy cơ trên những quần thể khác nhau.

Có thể giúp chọn điều trị hay không?

Về lâu dài, dấu ấn toàn hệ gen có thể không chỉ dùng để ước tính tiên lượng. Nghiên cứu đưa ra bằng chứng ban đầu rằng một quá trình đột biến đang hoạt động có thể liên quan đáp ứng khác nhau với hóa trị và liệu pháp hormone tác động lên androgen.

Nếu hồ sơ tổn thương DNA của khối u có thể dự báo liệu pháp nào nhiều khả năng hiệu quả, bác sĩ có thể tránh điều trị ít lợi ích và cá thể hóa lựa chọn điều trị tốt hơn. Nhưng quan sát về đáp ứng điều trị này mang tính hồi cứu và dựa trên một nhóm nhỏ bệnh nhân. Vì vậy, đây là manh mối nghiên cứu, chưa phải cơ sở để người bệnh lựa chọn hóa trị taxane hay liệu pháp hormone chỉ dựa vào các dấu ấn này.

Vì sao giải trình tự toàn bộ hệ gen là trọng tâm?

Các xét nghiệm khối u thông thường có thể chỉ tìm một số đột biến hoặc chỉ dấu sinh học chọn lọc. Phương pháp mới sử dụng giải trình tự toàn bộ hệ gen để thu nhận đồng thời nhiều dạng tổn thương hệ gen, sau đó diễn giải mô hình kết hợp của chúng.

Các phân tích toàn hệ gen đã cho thấy những quá trình đột biến có thể được tách thành các dấu ấn liên quan những cơ chế tổn thương, sửa chữa và sao chép DNA khác nhau. 16 Áp dụng nguyên lý này cho ung thư tuyến tiền liệt có thể khiến dữ liệu giải trình tự hiện có trở nên hữu ích hơn, với điều kiện quy trình phân tích phải được chuẩn hóa, tái lập được và phù hợp với phòng xét nghiệm lâm sàng.

Cần gì trước khi đưa vào thực hành?

Kết quả đầy hứa hẹn, nhưng chưa tạo ra xét nghiệm sẵn sàng dùng để chẩn đoán hoặc chọn điều trị. Các bước tiếp theo gồm:

• Xác nhận độc lập: 8 dấu ấn và mối liên hệ với nguy cơ di căn cần được lặp lại trên các nhóm bệnh nhân độc lập, đa dạng.
• Chuẩn hóa xét nghiệm: Cần có phương pháp cho kết quả nhất quán giữa các phòng xét nghiệm và hệ thống y tế.
• Thử nghiệm lâm sàng tiến cứu: Câu hỏi then chốt là liệu việc dùng kết quả dấu ấn để ra quyết định có cải thiện lựa chọn điều trị, giảm điều trị không cần thiết hoặc cải thiện kết quả cho người bệnh hay không.
• Kiểm chứng kỹ theo quần thể: Các nghiên cứu phải đủ tính đại diện để đánh giá ảnh hưởng của tuổi, nguồn gốc tổ tiên và các yếu tố người bệnh khác đến hiệu quả của công cụ.

Hiện tại, nghiên cứu này cung cấp một bản đồ sinh học chi tiết hơn về ung thư tuyến tiền liệt. Đóng góp quan trọng nhất là cho thấy sự cân bằng giữa các quá trình gây tổn thương DNA trong toàn bộ hệ gen khối u có thể mang thông tin về diễn tiến tương lai — và một ngày nào đó có thể giúp nhận diện sớm các ung thư cần can thiệp cá thể hóa hơn. 1011