Moderna mở rộng danh mục mRNA điều trị ung thư sau kết quả pha 3 ở ung thư hắc tố

Kết quả pha 3 của intismeran autogene — còn có tên V940 hoặc mRNA-4157 — đem lại cho Moderna và Merck một bằng chứng lâm sàng có ý nghĩa đối với liệu pháp mRNA ung thư được cá thể hóa. Trong thử nghiệm INTerpath-001, phác đồ intismeran autogene kết hợp pembrolizumab (Keytruda) đạt tiêu chí chính về thời gian sống không tái phát và tiêu chí phụ quan trọng về thời gian sống không di căn xa ở bệnh nhân ung thư hắc tố giai đoạn IIB–IV đã được phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn. Nghiên cứu tuyển 1.137 bệnh nhân.

Tuy vậy, đây chưa phải là một vắc xin ung thư đã được phê duyệt, cũng không chứng minh rằng mRNA sẽ hiệu quả ở mọi loại khối u. Điều kết quả này làm rõ là hướng đi của Moderna: mở rộng chương trình neoantigen cá thể hóa, phát triển liệu pháp kháng nguyên ung thư dùng chung có thể triển khai rộng hơn, và nghiên cứu dùng mRNA để lập trình tế bào miễn dịch ngay trong cơ thể.

1. Mở rộng liệu pháp neoantigen cá thể hóa

Intismeran autogene được thiết kế dựa trên các đột biến trong khối u của từng bệnh nhân. Mục tiêu là “huấn luyện” hệ miễn dịch nhận diện neoantigen — các đích đặc hiệu phát sinh từ đột biến của khối u. Trong khi đó, Keytruda là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1, giúp gỡ một cơ chế hãm phản ứng miễn dịch.

Kết quả pha 3 chỉ áp dụng cho phối hợp điều trị sau phẫu thuật ở ung thư hắc tố. Không nên diễn giải kết quả này thành bằng chứng intismeran autogene có hiệu quả khi dùng đơn độc, hoặc chắc chắn có thể áp dụng cho bệnh di căn, ung thư phổi hay các ung thư khác. Dữ liệu chi tiết về hiệu quả, an toàn và thời gian theo dõi sống còn dài hơn vẫn rất quan trọng để đánh giá giá trị lâm sàng và con đường xin phê duyệt.

Moderna và Merck hiện có chín thử nghiệm pha 2 và pha 3 đang triển khai với intismeran autogene phối hợp Keytruda, trên các bệnh như ung thư hắc tố, ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư bàng quang và ung thư biểu mô tế bào thận. Câu hỏi thực tế là liệu vắc xin cá thể hóa có thể bổ sung lợi ích ở những bối cảnh vốn đã dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hay không, và nhóm bệnh nhân nào có khả năng hưởng lợi nhiều nhất.

2. mRNA-4359: hướng đến lựa chọn kháng nguyên dùng chung, dễ mở rộng hơn

Cá thể hóa có thể hấp dẫn về mặt khoa học, nhưng đòi hỏi lấy mẫu khối u, giải trình tự, thiết kế riêng cho từng người và sản xuất theo từng ca. mRNA-4359 đi theo một lộ trình khác.

Đây là liệu pháp kháng nguyên ung thư mRNA đang được nghiên cứu, không cá thể hóa, mã hóa các kháng nguyên PD-L1 và IDO1. Mục tiêu là tạo đáp ứng tế bào T chống lại những tế bào biểu hiện các đích này, vốn liên quan đến vi môi trường khối u có tính ức chế miễn dịch. 310

Khác với chương trình cá thể hóa, mRNA-4359 được phát triển như một liệu pháp tiềm năng có thể dùng cho phạm vi bệnh nhân rộng hơn, nhắm vào các kháng nguyên liên quan ung thư được nhiều người bệnh cùng mang. Ứng viên này đang ở pha 2 cho ung thư hắc tố và NSCLC, cả khi phối hợp Keytruda lẫn dùng đơn trị. 45

Các tín hiệu ban đầu chưa thể kết luận hiệu quả so sánh. Trong nghiên cứu pha 1/2 ở ung thư hắc tố, Moderna báo cáo tỷ lệ đáp ứng khách quan 24% và tỷ lệ kiểm soát bệnh 60% ở các bệnh nhân có thể đánh giá khi phối hợp mRNA-4359 với pembrolizumab. Đây là kết quả giai đoạn sớm, không đủ để khẳng định lợi ích vượt trội so với các phác đồ khác. 913 mRNA-4359 vẫn là thuốc nghiên cứu, chưa được phê duyệt. 3

3. Dùng mRNA để tạo CAR-T ngay trong cơ thể

Moderna cũng đang mở rộng ra ngoài khái niệm vắc xin với nghiên cứu CAR-T tạo trong cơ thể (in-vivo CAR-T) thông qua mRNA-6007. Với CAR-T truyền thống, tế bào T của bệnh nhân thường được thu thập, biến đổi gene và tăng sinh bên ngoài cơ thể, rồi truyền trở lại. Toàn bộ quy trình này phức tạp về vận hành và mất thời gian.

mRNA-6007 dùng hạt nano lipid để đưa mRNA vào các tế bào miễn dịch trong cơ thể, nơi chúng có thể tạm thời tạo ra một thụ thể kiểu CAR. Chương trình mà Moderna công bố nhắm CD7 và hướng ban đầu là bệnh tự miễn, với mục tiêu loại bỏ các tế bào B gây bệnh. 6

Do đó, ý nghĩa của mRNA-6007 đối với ung thư hiện chủ yếu là một đề xuất về nền tảng công nghệ, chưa phải bằng chứng lâm sàng trong ung thư học. Nếu việc đưa mRNA vào cơ thể chứng minh được độ an toàn, độ chính xác đến đích và thời gian tác dụng phù hợp, nó có thể mở ra cách tạo hoạt tính tế bào miễn dịch đã được lập trình mà không cần toàn bộ khâu xử lý tế bào ngoài cơ thể. Nhưng đây vẫn là thách thức lớn cần được xác thực khoa học và lâm sàng.

Kết quả ở ung thư hắc tố nói gì về vắc xin ung thư mRNA?

Kết quả của intismeran được chú ý rộng rãi vì đây là báo cáo pha 3 tích cực đầu tiên cho một liệu pháp neoantigen cá thể hóa và một phương pháp điều trị ung thư dựa trên mRNA trong bối cảnh này. Nó củng cố giả thuyết cốt lõi rằng mRNA có thể chỉ dẫn hệ miễn dịch tạo đáp ứng chống khối u, đặc biệt khi kết hợp với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Tuy nhiên, không nên xem toàn bộ lĩnh vực như một “canh bạc công nghệ” duy nhất. Mỗi chương trình là một thí nghiệm khác nhau.

• Sinh học khối u và lựa chọn kháng nguyên quyết định nhiều yếu tố. Neoantigen cá thể hóa, kháng nguyên liên quan khối u dùng chung, hệ đưa thuốc, giai đoạn bệnh và thuốc phối hợp có khác biệt đáng kể.
• Phần lớn nghiên cứu vẫn ở giai đoạn sớm. Các tổng quan ghi nhận hơn 120 thử nghiệm vắc xin ung thư RNA đang diễn ra, nhưng nhiều nghiên cứu vẫn thuộc pha 1 hoặc pha 2. 1817
• Một thành công không tự động chuyển sang ung thư khác. BioNTech đã dừng nghiên cứu giữa giai đoạn với vắc xin mRNA autogene cevumeran ở ung thư đại trực tràng sau khi một hội đồng độc lập kết luận điều trị khó có khả năng giúp bệnh nhân sống lâu hơn. Thất bại này không phủ nhận kết quả ở ung thư hắc tố, nhưng cho thấy bằng chứng phải được đánh giá theo từng loại ung thư và từng phác đồ.

Bao lâu nữa mới đến điều trị thực tế?

Ước tính chung rằng vắc xin ung thư mRNA còn “10–15 năm nữa” mới thương mại hóa là quá bao quát. Chương trình dẫn đầu ở ung thư hắc tố đã có dữ liệu topline pha 3 tích cực và có thể tiến gần đến bước đánh giá của cơ quan quản lý nếu bộ dữ liệu đầy đủ ủng hộ điều đó. Ngược lại, các liệu pháp mRNA nhắm kháng nguyên dùng chung và chương trình CAR-T tạo trong cơ thể còn cần thêm đáng kể bằng chứng lâm sàng.

Hiện chưa có vắc xin ung thư mRNA nào được phê duyệt để sử dụng thường quy tại Mỹ. Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) cho biết vắc xin điều trị mRNA đã được thử nghiệm ở nhiều loại ung thư, thường phối hợp với liệu pháp miễn dịch, nhưng chưa loại nào được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) phê duyệt.

Kết luận

Danh mục của Moderna đang mở rộng theo ba hướng: liệu pháp neoantigen cá thể hóa do intismeran autogene dẫn dắt; liệu pháp kháng nguyên dùng chung có khả năng mở rộng hơn là mRNA-4359; và nền tảng CAR-T tạo trong cơ thể, đại diện là mRNA-6007. Kết quả ở ung thư hắc tố là một cột mốc quan trọng vì đem lại bằng chứng giai đoạn muộn cho hướng tiếp cận đầu tiên.

Nhưng đây chưa phải phán quyết cho toàn bộ lĩnh vực vắc xin ung thư mRNA, cũng không thay thế cho dữ liệu đầy đủ còn cần có ở ung thư hắc tố và ở từng chỉ định mới.