Khối u có thể dùng PRDX1 như “chốt oxy hóa-khử” để vô hiệu hóa tế bào T

Liệu pháp miễn dịch ung thư thường được nhắc đến cùng các “chốt” thụ thể như PD-1/PD-L1. Nhưng nghiên cứu mới gợi ý một đường né tránh khác: khối u có thể thay đổi chính môi trường hóa học quanh nó. Bằng cách tiết protein chống oxy hóa peroxiredoxin-1 (PRDX1), tế bào ung thư có thể loại bỏ các loại oxy phản ứng (ROS) mà tế bào T cần ở mức nhỏ để khởi động và tấn công khối u. Các nhà nghiên cứu gọi đây là một “chốt oxy hóa-khử” tiềm năng. 13

Cơ chế: tước đi tín hiệu khởi động của tế bào T

ROS không chỉ là sản phẩm phụ có hại của tế bào. Nếu quá nhiều, chúng có thể gây tổn thương; nhưng ở nồng độ thấp và được kiểm soát chặt, ROS cũng tham gia truyền tín hiệu miễn dịch. Peroxiredoxin là nhóm enzyme chống oxy hóa có thể phân hủy hydrogen peroxide, góp phần điều hòa cân bằng oxy hóa-khử. 17

Nghiên cứu mới phân tích dịch kẽ khối u — phần dịch bao quanh các tế bào bên trong khối u — và phát hiện một môi trường giàu chất chống oxy hóa. PRDX1 do khối u tiết ra loại bỏ ROS tại chỗ, từ đó làm giảm khả năng hoạt hóa, tăng sinh và chức năng tiêu diệt mục tiêu của tế bào T. Nói cách khác, khối u có thể không cần vô hiệu hóa trực tiếp từng tế bào T, mà chỉ cần làm suy giảm tín hiệu cần thiết để chúng “bật công tắc”. 13

Đó là lý do cơ chế này được gọi là chốt oxy hóa-khử. Nó khác về nguyên lý với ức chế PD-1/PD-L1, vốn tác động qua tín hiệu thụ thể ức chế; tuy vậy, cả hai con đường đều có thể dẫn tới cùng một kết quả: đáp ứng miễn dịch chống ung thư kém hiệu quả hơn. 413

Các thí nghiệm trên chuột cho thấy gì?

Bằng chứng trung tâm hiện vẫn là tiền lâm sàng. Trong các thí nghiệm được báo cáo trên chuột, nhóm nghiên cứu dùng CRISPR/Cas9 tạo tế bào khối u không còn sản xuất PRDX1. Việc này làm giảm PRDX1 trong dịch kẽ khối u và giảm tình trạng tế bào T bị ức chế.

Theo nghiên cứu, các khối u thiếu PRDX1 bị hệ miễn dịch kiểm soát mạnh hơn. Trong mô hình u hắc tố, khối u không có PRDX1 đã bị đào thải; ở một số mô hình khác, việc mất PRDX1 của khối u khiến những khối u vốn kháng liệu pháp ức chế chốt miễn dịch trở nên đáp ứng điều trị. 13

Một công trình riêng về mô hình ung thư đại trực tràng liên quan viêm cũng ghi nhận việc loại bỏ gen Prdx1 làm giảm đáng kể sự hình thành u đại tràng. Các khối u này có nhiều tế bào T CD4+ và CD8+ xâm nhập hơn, đồng thời ít đại thực bào liên quan khối u mang dấu ấn CD163+ hơn — phù hợp với một vi môi trường ít ức chế miễn dịch hơn. 2

Các kết quả này ủng hộ giả thuyết PRDX1 góp phần giúp khối u thoát khỏi giám sát miễn dịch. Nhưng chúng chưa chứng minh mọi loại ung thư đều phụ thuộc vào PRDX1 tiết ra, cũng chưa cho thấy chặn PRDX1 sẽ hiệu quả và an toàn ở người.

Bằng chứng ở người: có tín hiệu, chưa phải xác nhận lâm sàng

Dữ liệu ở người hiện mang tính gợi ý hơn là bằng chứng xác nhận điều trị. Trong ung thư đại trực tràng, biểu hiện PRDX1 cao được báo cáo có tương quan với tiên lượng xấu hơn và mức độ tế bào T xâm nhập thấp hơn. 10 Trong nghiên cứu ung thư biểu mô tế bào gan, sự định cư của vi khuẩn liên quan khối u làm tăng biểu hiện PRDX1 và đi kèm giảm độc tính tế bào của tế bào T CD8+, cũng như giảm lợi ích từ chẹn PD-1; ức chế PRDX1 đã đảo ngược kiểu hình kháng thuốc được báo cáo trong cơ thể sống. 1

Những mối liên hệ này khiến PRDX1 trở thành một dấu ấn sinh học và mục tiêu điều trị đáng nghiên cứu tiếp. Tuy nhiên, tương quan trong mẫu u không đồng nghĩa PRDX1 tiết ra là nguyên nhân chủ đạo khiến ung thư trốn tránh miễn dịch ở một người bệnh cụ thể. Vẫn cần các nghiên cứu theo dõi trên bệnh nhân, nghiên cứu dược lý và thử nghiệm lâm sàng.

Những hướng điều trị có thể theo đuổi

Các phát hiện gợi mở một số hướng đi, nhưng tất cả vẫn ở giai đoạn thực nghiệm:

• Chặn PRDX1 ngoài tế bào: Kháng thể hoặc tác nhân trung hòa PRDX1 ở bên ngoài tế bào u có thể, về nguyên tắc, bảo toàn ROS cần cho sự hoạt hóa của tế bào T xâm nhập khối u.
• Giảm PRDX1 chọn lọc trong tế bào u: Các phương pháp thuốc hoặc di truyền nhắm trúng khối u có thể làm giảm ức chế miễn dịch mà hạn chế ảnh hưởng đến PRDX1 ở mô lành.
• Phối hợp với chẹn PD-1/PD-L1 hoặc CTLA-4: Kết quả trên chuột khiến đây là giả thuyết hợp lý, đặc biệt với các khối u kháng thuốc ức chế chốt miễn dịch thông thường. 13
• Thiết kế liệu pháp tế bào bền vững hơn trước môi trường oxy hóa-khử: Tế bào TCR-T hoặc CAR-T biến đổi có thể, trong tương lai, được tối ưu để vẫn hoạt động trong môi trường khối u giàu chất chống oxy hóa. Đây là hướng nghiên cứu hợp lý, chưa phải chiến lược điều trị tế bào đã được thiết lập.

Thách thức lớn là tính chọn lọc. PRDX1 có vai trò nội bào trong kiểm soát oxy hóa-khử bình thường; các mô hình chuột thiếu Prdx1 từng cho thấy hiện tượng viêm và rối loạn dọn dẹp hồng cầu. 3 Sinh học PRDX1 còn phụ thuộc bối cảnh: các nghiên cứu trước đây cho thấy PRDX1 có thể hỗ trợ sự sống còn và hoạt tính chống u của tế bào sát thủ tự nhiên (NK) khi chịu stress oxy hóa. 7 Vì vậy, thuốc ức chế PRDX1 toàn thân có thể gây độc tính hoặc làm suy yếu những chức năng miễn dịch có lợi.

Vì sao điều này làm phức tạp quan niệm “chống oxy hóa là tốt”?

Mô hình chốt oxy hóa-khử có thể lý giải phần nào vì sao việc giảm chất oxy hóa một cách không chọn lọc không phải lúc nào cũng có lợi trong ung thư. Nếu các tín hiệu ROS mức vừa phải là cần thiết cho tế bào T được hoạt hóa, hoạt tính chống oxy hóa rộng trong vi môi trường khối u về lý thuyết có thể làm cùn đáp ứng miễn dịch, đồng thời giúp tế bào ung thư chịu đựng stress oxy hóa tốt hơn. 1317

Điều này không có nghĩa mọi chất chống oxy hóa đều có hại, hoặc người bệnh ung thư nên tự thay đổi việc dùng thực phẩm bổ sung chỉ dựa trên cơ chế này. Tác động oxy hóa-khử phụ thuộc vào hoạt chất, liều lượng, đường dùng, thời điểm, loại ung thư và bối cảnh điều trị. Chẳng hạn, một tổng quan tiền lâm sàng cho biết vitamin C liều cao làm tăng tác dụng chống u của anti-PD-1 trong mô hình u lympho đồng gen ở chuột, đồng thời cải thiện một số mặt hoạt động của tế bào T CD8+ truyền nhận ở chuột. 5

Bài học thực tế là cần sự chính xác, không phải kiêng kỵ tuyệt đối: trong miễn dịch chống ung thư, ít ROS chưa chắc luôn tốt — và nhiều ROS cũng không mặc nhiên tốt hơn.

Kết luận

PRDX1 do khối u tiết ra có thể là một cách mới được nhận diện để ung thư ức chế tế bào T bằng con đường hóa học: loại bỏ các tín hiệu ROS nhỏ nhưng cần thiết cho hoạt hóa miễn dịch. Kết quả trên chuột khiến PRDX1 trở thành ứng viên đáng chú ý cho các phác đồ miễn dịch phối hợp; dữ liệu từ mẫu u người cung cấp lý do ban đầu để nghiên cứu sâu hơn. 1013

Hiện tại, PRDX1 nên được xem là một mục tiêu tiền lâm sàng đầy hứa hẹn, chứ chưa phải mục tiêu thuốc điều trị ung thư đã được xác thực hoặc lý do để thay đổi điều trị hay sử dụng thực phẩm bổ sung nếu chưa trao đổi với bác sĩ ung bướu.