Tín hiệu độc tính miễn dịch khiến hai chương trình CAR-T tự miễn phải tạm dừng

Việc Novartis và Bristol Myers Squibb cùng tạm dừng một số thử nghiệm CAR-T cho bệnh tự miễn cho thấy lĩnh vực này đang phải đối mặt với một tín hiệu độc tính miễn dịch nghiêm trọng nhưng chưa được giải thích đầy đủ. Đây chưa phải bằng chứng cho thấy các quy trình sản xuất nhanh là nguyên nhân trực tiếp.

IEC-HS nguy hiểm ở điểm nào?

IEC-HS (immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome) là hội chứng viêm quá mức khởi phát muộn sau các liệu pháp tế bào miễn dịch. Tình trạng này có liên quan đến hoạt hóa đại thực bào và hội chứng thực bào máu/HLH.

Người bệnh có thể xuất hiện sốt kéo dài, ferritin tăng rất cao, giảm các dòng tế bào máu, rối loạn chức năng gan, rối loạn đông máu và, trong trường hợp nặng, suy đa cơ quan. Vì vậy, IEC-HS được xem là biến cố có khả năng gây tử vong. Tuy nhiên, các nhóm dữ liệu CAR-T tự miễn hiện còn nhỏ, nên chưa thể đưa ra một tỷ lệ tử vong đáng tin cậy cho rap-cel hoặc zola-cel. Điểm đáng lo hiện nay là mức độ nghiêm trọng của hội chứng, không phải một con số tử vong đã được xác lập.

Novartis: ba ca IEC-HS trong chương trình tự miễn

Novartis đã tạm dừng phát triển và tuyển bệnh nhân trong chương trình tự miễn của rapcabtagene autoleucel—hay rap-cel, còn được biết đến với mã YTB323—sau khi ghi nhận ba trường hợp IEC-HS. Các thử nghiệm liên quan đến nhiều bệnh như lupus, xơ cứng hệ thống, nhược cơ, đa xơ cứng và các bệnh tự miễn khác.

Lệnh tạm dừng không áp dụng cho chương trình ung thư của Novartis. Công ty đang xem xét từng ca bệnh, đồng thời phân tích dữ liệu an toàn tổng hợp, dược động học và mức độ tăng sinh của tế bào để tìm yếu tố nguy cơ cũng như biện pháp giảm thiểu. Chưa có thông tin công khai xác nhận thời điểm tuyển bệnh nhân sẽ được nối lại hoặc các thử nghiệm sẽ được khởi động lại theo điều kiện nào. 4

BMS: biến cố viêm mới với zola-cel

Với zolacabtagene autoleucel (zola-cel), BMS cho biết hoạt động giám sát thường quy đã phát hiện các biến cố viêm mới. Công ty mô tả chúng là thoáng qua và có thể hồi phục, nhưng vẫn chủ động tạm dừng tuyển bệnh nhân mới để rà soát toàn bộ dữ liệu. 4

Bối cảnh này càng được chú ý vì chương trình zola-cel từng có một trường hợp IEC-HS được báo cáo trước đó. Dữ liệu công khai hiện chưa chứng minh các biến cố viêm mới thuộc cùng một phổ sinh học với IEC-HS hay là một hiện tượng viêm riêng biệt, có thể kiểm soát được. Do đó, việc tạm dừng chủ yếu nhằm xác định mức độ liên quan, yếu tố nguy cơ và cách theo dõi phù hợp—không đồng nghĩa chương trình đã bị chấm dứt.

Công nghệ sản xuất nhanh có thể liên quan ra sao?

Một giả thuyết đang được quan tâm là đặc tính của các nền tảng sản xuất nhanh. Quy trình T-Charge của Novartis được thiết kế để rút ngắn thời gian nuôi cấy tế bào ngoài cơ thể, qua đó giữ lại nhiều tế bào T ở trạng thái ít biệt hóa và ít kiệt sức hơn. 4

Nền tảng NEX-T của BMS cũng hướng đến mục tiêu tương tự: sản xuất nhanh hơn và tạo ra sản phẩm có khả năng tăng sinh tốt hơn. Sau khi truyền vào cơ thể, những tế bào này có thể mở rộng mạnh hơn. Mức độ tăng sinh và tồn tại cao hơn có thể giúp loại bỏ tế bào B hiệu quả hơn, nhưng về mặt cơ chế cũng có khả năng khuếch đại phản ứng viêm do cytokine.

Dù vậy, đây mới là giả thuyết hợp lý, chưa phải kết luận. Chưa công ty nào công bố dữ liệu cho thấy T-Charge hoặc NEX-T trực tiếp gây ra các ca IEC-HS. Cần phân biệt giữa mối liên hệ về mặt cơ chế với bằng chứng nhân quả được xác nhận trên lâm sàng.

So với các chương trình cạnh tranh

Dữ liệu công khai của Cabaletta Bio về rese-cel cho thấy phần lớn người bệnh không gặp hội chứng giải phóng cytokine (CRS) hoặc chỉ gặp CRS độ 1; tỷ lệ ICANS—hội chứng độc tính thần kinh liên quan tế bào hiệu ứng miễn dịch—cũng rất thấp. Các kết quả này được công ty xem là hỗ trợ khả năng điều trị ngoại trú. Trong một nhóm ban đầu không dùng phác đồ tiền xử trí, Cabaletta báo cáo không có độc tính giới hạn liều hoặc ICANS, với một trường hợp CRS độ 1 và diễn biến thoáng qua. 5911

Chương trình zorpo-cel của Miltenyi Biomedicine có dữ liệu từ nghiên cứu rổ CASTLE được công bố trên Nature Medicine. Nghiên cứu ghi nhận hồ sơ an toàn nhìn chung chấp nhận được, chỉ có một biến cố độc tính giới hạn liều trong giai đoạn đầu và không có CRS độ 3 hoặc 4 trong toàn bộ nghiên cứu được báo cáo. 2

Cho đến nay, dữ liệu công khai của hai chương trình này chưa dẫn đến một đợt tạm dừng tuyển bệnh nhân trên diện rộng vì IEC-HS. Đây là tín hiệu đáng khích lệ, nhưng chưa thể xem là bằng chứng về ưu thế an toàn trực tiếp. Các thử nghiệm khác nhau về số lượng và đặc điểm người bệnh, liều dùng, phác đồ tiền xử trí, thời gian theo dõi và quy trình sản xuất. Những độc tính hiếm gặp đôi khi chỉ bộc lộ khi số người được điều trị tăng lên.

Thỏa thuận Cellares là một vấn đề khác

Việc BMS chấm dứt thỏa thuận trị giá tới 380 triệu USD với Cellares không liên quan đến đợt rà soát an toàn lâm sàng của zola-cel. Thỏa thuận năm 2024 nhằm dành công suất để mở rộng sản xuất CAR-T Breyanzi—liệu pháp đã được phê duyệt—tại Mỹ, Liên minh châu Âu và Nhật Bản.

BMS cho biết nền tảng sản xuất tự động Cell Shuttle của Cellares không đáp ứng được các yêu cầu cần thiết để sản xuất Breyanzi ở quy mô thương mại. Vì vậy, đây là vấn đề về mức độ phù hợp của nền tảng sản xuất và khả năng mở rộng quy mô, không phải một phát hiện an toàn trên bệnh nhân dùng Breyanzi.

Tóm lại: các đợt tạm dừng của Novartis và BMS phản ánh nhu cầu đánh giá nghiêm túc các phản ứng viêm sau CAR-T tự miễn, đặc biệt là IEC-HS. Các công ty cần làm rõ liệu những biến cố này có liên quan đến đặc tính tăng sinh của sản phẩm hay không trước khi quyết định cách thức và thời điểm nối lại thử nghiệm.